一种制备罗库溴铵的方法技术

本发明专利技术属药物化学合成领域，涉及化合物１－［１７β－乙酰氧基－３α－羟基－２β－（４－吗啡啉基）－雄甾烷－１６β－基］－１－（２－丙烯基）吡咯溴化物（罗库溴铵）的制备方法。本发明专利技术以２α，３α，１６α，１７α－双环氧－５α－雄甾烷－１７β－醇醋酸酯为原料，经水解－吡咯化、吗啡啉化、醚化、还原、乙酰化、水解和季铵化反应７步反应制得罗库溴铵。本发明专利技术具有如下优点：１６α，１７α－环氧－１７β－乙酰氧基的水解在较低温度下进行，可避免环氧开环，使１７α－（１－四氢吡咯基）－１６－酮的形成被抑制；本合成路线避开了３位和１７位两个羟基的选择性乙酰化，使反应后的分离明显简化。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属药物化学合成领域，涉及化合物l--l-(2-丙烯基)吡咯溴化物的制备方法。技术背景罗库溴铵，化学名为1--l-(2-丙烯基)吡咯溴化物，为一非去极化甾醇类肌肉松弛剂，起效迅速。有关的 现有技术公开了罗库溴铵的合成路线。Savage D.S.等于1990年合成了罗库溴铵， 合成路线如式h<formula>formula see original document page 5</formula>式l上述的合成路线简短，步骤不多，但存在较为严重的缺陷，其一，由 2a，3a;16a，17oc-二环氧-5a-雄甾烷-17(3-醇17-醋酸酯(1)按其专利方法在含氢氧化钠 的甲醇中回流30分钟，然后加入吡咯烷回流15分钟，再于室温下用硼氢化钠还原 2小时。所得产物为2a，3a-环氧-16(3-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾垸-17(3-醇(3)和2a，3a-环氧-17a-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾烷-16(3-醇(10)的混合物。化合物(10)的形成如式2 所示其二，对化合物3进行乙酰化反应，其产物也是一混合物，包括2(3-(4-吗啡啉 基)-l邻-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾烷-3a,17P-二醇17-醋酸酯(4)， 2(3-(4-吗啡啉 基)-16p-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾烷-3a，17P-二醇3-醋酸酯(11)， 2p-(4-吗啡啉 基)-l邻-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾垸-3a,17p-二醇3,17-二醋酸酯(12)以及2p-(4-吗啡啉 基)-6(3-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾垸-3a，17(3-二醇(3)，经分离后收率较低，反应结果如 式3所示
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术存在的缺陷，提供一种新的罗库溴铵的制备方法，本专利技术公开了式4的合成路线和方法，对于产品质量的提高明显有利。式4本专利技术方法针对Savage D.S.等于1990年报道的合成方法作了如下合理的改进其一，对于式l中由化合物(1)至化合物(2)的反应中，将此反应温度由在甲醇中 回流改为在l(TC下反应，有效地避免了水解中环氧开环的副反应，避免了式2中化 合物(6的产生，最终使化合物10的生成被抑制。其二，由于在进行化合物1至化合物13的反应中，没有进行还原反应，而是先 引入吗啡啉环14，再利用3a-羟基和17-羰基的差别，制成3-醚化合物15，然后将 17-羰基还原成17(3-羟基16,并将其乙酰化17，再经水解反应制得化合物4，化合 物4经烯丙基溴处理，制得罗库溴铵5。此方法解决了式1所示的合成路线中化合 物3的乙酰化存在选择性的问题，避免了式2所示的乙酰化混合产物的现象，对提 高产品质量明显有利。本专利技术通过式4的合成路线，采用2a,3a;16a,17oc-二环氧-5a-雄甾烷-17p-醇17-醋酸酯(l)为原料，在含氢氧化钠的甲醇中l(TC进行水解反应，然后加入用吡咯垸处 理，制得2a,3a-环氧-16(3-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾垸-17-酮(13)，将13用吗啡啉处理，制得3a-羟基-2(3-(4-吗啡啉基)-l邻-(l-四氢吡咯基)-5oc-雄甾烷-17-酮(14)，然后在对 甲苯磺酸的存在下，用2，3-二氢-4H-吡喃进行醚化反应，制得3a-羟基-2p-(4-吗啡啉 基)-16p-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾烷-17-酮3-0-四氢吡喃-2-醚(15)， 15用硼氢化钾还 原，制得2p-(4-吗啡啉基)-16(Hl-四氢吡咯基)-5a-雄甾烷-3a,17(3-二醇3-0-四氢吡 喃-2-醚(16),再经乙酰化反应，制得2(3-(4-吗啡啉基)-16(3-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾烷 -301,17(3-二醇17-醋酸酯3-四氢吡喃-2-醚(18)，18经硫酸水解，制得2卩-(4-吗啡啉 基)-16(Hl-四氢吡咯基)-5a-雄甾烷-3a，17p-二醇17-醋酸酯(4)，再用烯丙基溴处理， 制得l--l-(2-丙烯基)P比咯溴 化物(5，罗库溴铵)。上述化合物15， 16和17结构中的3a-OR中的R基团为各类含氧烃基，可以是 下述几种结构<formula>formula see original document page 8</formula>本专利技术制备l--l-(2-丙烯 基)吡咯溴化物(罗库溴铵)的方法包括下述步骤1) 水解-吡咯化反应a.将2a，3a;16a，17a-二环氧-5ot-雄甾烷-17p-醇17-醋酸酯加 到甲醇中；b.加入氢氧化钠水溶液，于8-l(TC搅拌至全溶；c.加入吡咯垸，回流， 冷却至l(TC;d.冲入水中，放置，过滤，水洗制得206，301-环氧-16|3-(1-四氢吡咯基)-500-雄甾烷-17-酮；2) 吗啡啉化反应a.将2a，3a-环氧-l邻-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾垸-17-酮加到含 水吗啡啉中；b.升温回流3天；c.冷却至室温，倒入冰水中，过滤，经酸碱处理， 制得3a-羟基-2(H4-吗啡啉基)-16p-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾烷-17-酮；3) 醚化反应a.将301-羟基-2^(4-吗啡啉基)-1邻-(1-四氢吡咯基)-501-雄甾垸-17-酮溶于二氯甲烷中，加入对甲苯磺酸和2，3-二氢-4H-吡喃，回流5小时；b.冷却至 室温，用碳酸钠碱化，水洗至中性；C.减压浓縮至近干，加入甲醇，冷却数小时； d.过滤，干燥，制得3 -羟基-2(3-(4-吗啡啉基)-16(3-(1-四氢吡咯基)-501-雄甾烷-17-酮3-0-四氢吡喃-2-醚；4 )还原反应a.将300-羟基-2(3-(4-吗啡啉基)-1邻-(1-四氢吡咯基)-500-雄甾垸-17-酮3-0-四氢吡喃-2-醚加到甲醇中，加入硼氢化钾，室温搅拌反应；b.将反应液冲，干燥，制得2(3-(4-吗啡啉基)-16p-(l-四氢吡咯基)-5a-雄 甾烷-3a，17(3-二醇3-0-四氢吡喃-2-醚；5) 乙酰化反应a.将2p-(4-吗啡啉基)-16(Hl-四氢吡咯基)-5a-雄甾烷-3a，17p-二 醇3-0-四氢吡喃-2-醚溶解于吡啶中，加入醋酸酐，室温放置；b.将反应液倒入冰 水中，析出结晶；c.过滤，水洗，干燥，制得2(5-(4-吗啡啉基)-1邻-(1-四氢吡咯基)-501-雄甾垸-3a,17p-二醇17-醋酸酯3-0-四氢吡喃-2-醚；6) 水解反应a.将2p-(4-吗啡啉基)-16(Hl-四氢吡咯基)-5oc-雄甾烷-3a，17p-二醇 17-醋酸酯3-0-四氢吡喃-2-醚溶解于丙酮中，于室温下加入稀硫酸，搅拌反应；b.用 碳酸氢钠中和；c.倒入含碳酸钠的冰水中；d.过滤，水洗，干燥，制得2(3-(4-吗啡 啉基)-l邻-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾烷-3a,17p-二醇17-醋酸酯；7) 季铵化反应a.将2(3-(4-吗啡啉基)-16p-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾烷-3a，17(3-二 醇17-醋酸酯溶解于乙醚中，加入烯丙基溴，室温放置2天；b.过滤，乙醚洗涤，干 燥，制得l--l-(2-丙烯基)吡 咯溴化物(罗库溴铵)。m.p. 161°~169°C; 2D°+18.7°(cl.03氯仿)。本本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备罗库溴铵的方法，其特征是以２α，３α，１６α，１７α－双环氧－５α－雄甾烷－１７β－醇醋酸酯为原料，经水解－吡咯化、吗啡啉化、醚化、还原、乙酰化、水解和季铵化反应７步反应制得罗库溴铵，合成路线如下：＊＊＊　其中Ｒ是：＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张沪跃，周志贵，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]