本发明专利技术涉及新的具有正变构ＧＡＢＡ↓［Ｂ］受体（ＧＢＲ）调节剂作用的化合物，制备所述化合物的方法，以及它们任选与ＧＡＢＡ↓［Ｂ］受体激动剂组合，在抑制暂时性食管下端括约肌松弛、治疗胃食管反流疾病、以及治疗功能性胃肠障碍和肠易激惹综合征（ＩＢＳ）中的应用。该化合物由通式（Ⅰ）表示，其中Ｒ↑［２］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［４］如说明书所定义。例如，Ｒ↑［１］可以是烷基或芳烷基，Ｒ↑［２］可以是烷基，Ｒ↑［３］可以是烷氧基，和Ｒ↑［４］可以是含有芳基的取代基。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的具有正变构GABAB受体(GBR)调节剂作用的化合物，制备所述化合物的方法，以及它们在抑制暂时性食管下端括约肌松弛、治疗胃食管反流疾病、以及治疗功能性胃肠障碍和肠易激惹综合征(IBS)中的应用。
技术介绍
食管下端括约肌(LES)易于间歇性松弛。因而，由于在那时机械屏障暂时性消失，使得胃中的流体能够进入食管，从而发生下文中称为“反流”的现象。 胃食管反流疾病(GERD)是最为普遍的上胃肠道疾病。目前的药物疗法目的在于减少胃酸分泌，或者中和食管中的酸.现已认为反流的主要机理取决于低渗的食管下端括约肌.然而，最近的研究(例如，Holloway&Dent(1990) Gastroenterol.Clin.N.Amer.19，PP.517-535)已经表明大多数的反流事件发生于暂时性食管下端括约肌松弛(TLESR)期间，即该松弛不是由吞咽引发的。还已发现经常性的胃酸分泌在患有GERD的患者中是正常的。 因此，需要一种治疗方法以降低TLESR的发病率，并由此预防反流。 现已发现GABAB-受体激动剂能够抑制TLESR，这点在WO98/11885 A1中已经得到了公开。 GABAB-受体激动剂 GABA(4-氨基丁酸)是一种中枢和外周神经系统的内源性神经递质。通常将GABA受体分为GABAA和GABAB受体亚型.GABAB受体属于G-蛋白偶联受体(GPCRs)超家族。 研究最多的GABAB受体激动剂巴氯芬(4-氨基-3-(对氯苯基)丁酸；公开于CH 449046中)用作解痉药。EP 356128 A2描述了GABAB受体激动剂(3-氨基丙基)甲基次膦酸在治疗中的应用，特别是在治疗中枢神经系统障碍中的应用。 EP 463969 A1和FR 2722192 A1公开了在丁基链的3-碳上具有不同杂环取代基的4-氨基丁酸衍生物。EP 181833 AI公开了与GABAB受体位点有高度亲和力的取代的3-氨基丙基次膦酸。EP 399949 A1公开了(3-氨基丙基)甲基次膦酸的衍生物，它们被描述为有效的GABAB受体激动剂。在WO 01/41743 A1和WO 01/42252 A1中还分别公开了其他的(3-氨基丙基)甲基次膦酸和(3-氨基丙基)次膦酸.在J.Med.Chem.(1995)，38，3297-3312中讨论了几种次膦酸类似物关于它们与GABAB受体亲和力的构效关系。在Bioorg.&Med.Chem.Lett.(1998)，8，3059-3064中讨论了亚磺酸类似物及其GABAB受体活性.关于GABAB配体更为综合性的描述可参见Curr.Med.Chem.-Central Nervous SystemAgents(2001)，1，27-42。 GABAB受体的正变构调节 已公开了2，6-二叔丁基-4-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)苯酚(CGP7930)和3-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-2，2-二甲基丙醛(公开于US 5,304,685中)能够对天然和重组的GABAB受体活性产生正变构调节(Society forNeuroscience，30th Annual Meeting，New Orleans，La.，Nov，4-9，2000Positive Allosteric Modulation of Native and Recombinant GABAB ReceptorActivity，S.Urwyler等；Molecular Pharmacol.(2001)，60，963-971)。 已描述了N，N-二环戊基-2-甲基硫烷基(sulfanyl)-5-硝基-嘧啶-4，6-二胺能够对GABAB受体产生正变构调节(The Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，307(2003)，322-330)。 最近有关GPCR变构调节的综述可参见ExpertOpin.Ther.Patents(2001)，11，1889-1904。 专利技术概述 本专利技术提供了通式(I)的化合物 其中 R1表示C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；或C3-C10环烷基，任选各自被一个或多个C1-C10烷氧基，C3-C10环烷基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或 R1表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、SO3R5、卤素、羟基，巯基、硝基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代，其中在所定义的R1中使用的任何芳基或杂芳基可进一步被一个或多个卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10硫代烷氧基取代，其中所述C1-C10烷基可进一步被一个或两个芳基或杂芳基取代； R2表示C2-C6烷基、芳基或杂芳基，任选被一个或多个C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代； R3表示C1-C10烷氧基，任选被一个或多个C1-C10硫代烷氧基、C3-C10环烷基、 酮基、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或 R3表示C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；或C1-C10环烷基，任选各自被一个或多个C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、C3-C10环烷基、酮基、卤素、羟基、巯基、酮基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或 R3表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基，硝基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或 R3表示氨基，任选被C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C23-C10环烷基单或双取代； R4表示C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C1-C10烷氧基；或C3-C10环烷基，任选各自被一个或多个C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、COR8、腈、SO2R9、NR6SO2R7、NR6C＝ONR7、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或 R4表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、NR6SO2R7、CO2R8、SO3R5、腈，或者一个本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｒ↑［１］表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基；Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］烯基；Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］炔基；或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基，任选各自独立被一个或多个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷氧基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、ＮＲ↑［６］ＣＯＲ↑［７］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［８］、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或 Ｒ↑［１］表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］硫代烷氧基、ＳＯ↓［３］Ｒ↑［５］、卤素、羟基，巯基、硝基、羧酸、ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、ＮＲ↑［６］ＣＯＲ↑［７］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［８］、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代，其中在所定义的Ｒ↑［１］中使用的任何芳基或杂芳基可进一步被一个或多个卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷氧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］硫代烷氧基取代，其中所述Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基可进一步被一个或两个芳基或杂芳基取代； Ｒ↑［２］表示Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烷基、芳基或杂芳基，任选被一个或多个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷氧基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、ＮＲ↑［６］ＣＯＲ↑［７］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［８］、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代； Ｒ↑［３］表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷氧基，任选被一个或多个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］硫代烷氧基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基、 酮基、卤素、羟基、巯基、羧酸、ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、ＮＲ↑［６］ＣＯＲ↑［７］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［８］、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或 Ｒ↑［３］表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基；Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］烯基；Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］炔基；或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］环烷基，任选各自被一个或多个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］硫代烷氧基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基、酮基、卤素、羟基、巯基、酮基、羧酸、ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、ＮＲ↑［６］ＣＯＲ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：U鲍尔，L古斯塔夫森，M萨克辛，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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