通式Ⅰ的化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 或其药学上可接受的盐或水合物，其中Ｒ代表未被取代的或被取代的低级烷基、未被取代的或被取代的芳基、未被取代的或被取代的环烷基、未被取代的或被取代的杂芳基、未被取代的或被取代的低级烷基氨基或含１或２个氮原子的饱和的五或六元杂环基。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及为α2肾上腺素能激动剂的MPV-2426的新的生物可逆的前体药物，尤其是酯衍生物；制备所述前体药物形式的方法；包含这类前体药物形式的药物组合物；以及使用该前体药物形式的方法。
技术介绍
MPV-2426在US 6,313,311B1中公开，它可作为α2激动剂用于治疗高血压、青光眼、偏头痛、腹泻、局部缺血、化学品成瘾、焦虑例如手术前焦虑以及各种神经学障碍、肌与骨骼障碍、精神病学障碍和认知障碍，也用作镇静剂和止痛剂、鼻减充血剂以及麻醉辅剂。MPV-2426具有间隙(spatially)限制性的和有效的抗伤害感觉作用，且副作用较小。MPV-2426的脊柱内、鞘内或硬膜外施用在WO 00/18400 A1中公开。通过施用MPV-2426治疗低血压、休克和心肺复苏在WO 01/30347 A1中公开。已知α2激动剂可以降低眼内压(IOP)。关于这些治疗剂降低IOP作用的首次报道在1966年公开。前体药物是药物分子的在药理学上无活性的衍生物，在化学或酶促转化后其释放出活性药物而发挥治疗作用。设计前体药物的目的是克服与母体药物相关的各种药剂学或生物药剂学问题。具有良好的生物膜穿透性的前体药物应当表现出最佳的亲油性。此外，前体药物应当足够稳定以对抗化学降解，并且在吸收过程中或吸收后通过体内的酶促水解恢复成活性的母体药物。专利技术概述本专利技术提供了MPV-2426的新的生物可逆的酯前体药物，其在无酶介质中是化学稳定的，具有合适的亲油性(能够穿过生物膜)，并且在体内可容易地被水解成母体药物。本专利技术还可提供用于制备药物的组合物，所述药物用于治疗高血压、青光眼、偏头痛、腹泻、局部缺血、化学品成瘾、低血压、休克、心肺复苏、排尿障碍、戒断综合征、充血性心力衰竭、焦虑例如手术前焦虑或各种神经学障碍、肌与骨骼障碍、精神病学障碍或认知障碍，或用作镇定剂或止痛剂、鼻减充血剂，或用作麻醉辅剂。此外，本专利技术提供了药物组合物，其包含本专利技术的化合物作为活性剂。另外，本专利技术提供了治疗其中α2激动剂显示有效的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要这类治疗的哺乳动物施用有效量的本专利技术的化合物。在说明书中将部分阐述本专利技术的其它实施方案，随后根据说明书另一部分实施方案将变得显而易见，或者可以通过实施本专利技术而得知。本专利技术的实施方案将通过所附权利要求中特别指出的元素和组合而被了解和实现。应当理解的是，上文的概要描述和以下的详细描述仅仅是示例性和解释性的，不是对所要求保护的
技术实现思路
的限制。附图简要说明附图说明图1表示通过其新戊酰基酯(A)于37℃下在80％人血清中水解而形成MPV-2426(□)。专利技术详述本专利技术提供了通式I的新的生物可逆的酯前体药物 或其药学上可接受的盐或水合物，其中R代表未被取代的或被取代的低级烷基、未被取代的或被取代的芳基、未被取代的或被取代的环烷基、未被取代的或被取代的杂芳基、未被取代的或被取代的低级烷基氨基或含1或2个氮原子的饱和的五或六元杂环基。例如，R代表未被取代的或被取代的低级烷基或者末被取代的或被取代的芳基，例如未被取代的或被取代的低级烷基。化合物可能为4--1H-咪唑-1-鎓氯化物、4-(6-乙酰氧基茚满-1-基甲基)-1H-咪唑-1-鎓氯化物或4-(6-丁酰氧基茚满-1-基甲基)-1H-咪唑-1-鎓氯化物。在R的定义中，术语“低级”表示具有最多10个碳原子、例如最多6个碳原子的基团。单独的或在组合术语如“环烷基”或“氨基烷基”中的术语“烷基”表示直链或支链的烃基。术语“芳基”表示碳环芳族基团，可能是单-或二环基团。术语“杂芳基”表示含有1至3个杂原子、例如1或2个杂原子的单-或二环芳族基团，其中所述的杂原子为氮和/或氧和/或硫。与各种基团连接的术语“被取代的”表示羟基、氰基、硝基、卤素、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、低级烷氧基、芳基或三氟甲基取代基。被取代的基团可以含有1至3个所述的取代基，例如1或2个所述的取代基。术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘，例如氯或溴。式I化合物可提供适当的亲油性以及对抗化学水解的稳定性，并且通过酶促水解恢复为活性母体药物。本专利技术可提供用于制备药物的化合物，所述药物用于治疗高血压、青光眼、偏头痛、腹泻、局部缺血、化学品成瘾、低血压、休克、心肺复苏、排尿障碍、戒断综合征、充血性心力衰竭、焦虑例如手术前焦虑，或各种神经学障碍、肌与骨骼障碍、精神病学障碍或认知障碍，或用作镇静剂或止痛剂、鼻减充血剂或用作麻醉辅剂。此外，本专利技术提供了药物组合物，其包含本专利技术的化合物作为活性剂。另外，本专利技术提供了治疗其中α2激动剂显示有效的疾病或病症的方法，所述方法包含向需要这类治疗的哺乳动物施用有效量的本专利技术的化合物。本专利技术的化合物可以按照各种文献中已知的方法或与其类似的合成路径使用合适的起始原料来制备。一般而言，式I化合物或其药学上可接受的盐或水合物可以例如按照流程图1或与其类似的方法制备，其中R如以上所定义。流程图1 将羟基茚满化合物II或其药学上可接受的盐或水合物溶解于溶剂，例如三氟乙酸(TFA)，加入碳酰氯。将混合物进行搅拌，例如在室温下搅拌，例如搅拌24小时。蒸发溶剂，用常规方法将产物化合物I从反应混合物中分离出来。如果需要，可以用本领域已知的方法将本专利技术的化合物转化成它们的药学上可接受的盐或水合物。上述合成路径旨在对本专利技术化合物的制备方法进行举例说明，制备方法绝不仅限于此，即，还存在属于本领域技术人员知识范围内的其它可能的合成方法。实施例14-(6-乙酰氧基茚满-1-基甲基)-1H-咪唑-1-鎓氯化物将4-(6-羟基-茚满-1-基甲基)-1H-咪唑-1-鎓氯化物(100mg，0.399mmol)溶解在1ml三氟乙酸(TFA)中，加入乙酰氯(0.510mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时。蒸发TFA，将残余物溶解于水并用2M NH3(水溶液)调至碱性。用二氯甲烷(DCM)萃取水相。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)并蒸发。将残余物溶于乙醚，溶液用干燥HCl气体饱和。过滤沉淀物并在真空下干燥。得到105mg(82％)白色吸湿性固体。1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.72(m，1H)，2.18-2.26(m，4H)，2.72-2.87(m，3H)，3.17(dd，1H)，3.56(qui，1H)，6.85(m，2H)，6.92(s，1H)，7.16(d，1H)，8.61(s，1H)，14.44(s，2H)。13C NMR(CDCl3，TMS)δ21.11，29.60，30.46，31.68，43.93，115.72，117.00，120.29，125.33，132.32，132.40，141.37，146.32，149.39，170.11。HPLC-MS(EI)m/z＝257.2((M+H)+-Cl-)。C15H16N2O2·HCl·0.2CH2Cl2的分析计算值C 58.94，H 5.66，N 9.04。实测值C58.66，H 5.78，N 8.83。实施例24-(6-丁酰氧基茚满-1-基甲基)-1H-咪唑-1-鎓氯化物使4-(6-羟基-茚满-1-基甲基)-1H-咪唑-1-鎓氯化物(100mg，0.399mmol)和丁酸氯(510mmol)在TFA(1ml)中反应并如实本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：T·耶尔维宁，R·尼米，J·胡斯科宁，
申请(专利权)人：奥赖恩公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。