作为GABA受体配体的咪唑并-嘧啶衍生物制造技术

一类在苯环的间位直接连接有任选被卤素－和／或氰基取代的芳基或杂芳基取代基，且进一步在苯环上被一个或两个氟原子取代的３－苯基咪唑并［１，２－ａ］嘧啶衍生物是ＧＡＢＡ↓［Ａ］受体的选择性配体，特别是对其α２和／或α３和／或α５亚单位具有高亲和性，因而有利于治疗和／预防中枢神经系统的疾病，包括焦虑症、惊厥和认知障碍。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类取代的咪唑并嘧啶衍生物以及它们在治疗中的用途。更具体而言，本专利技术涉及3-位被取代苯环取代的咪唑并嘧啶类似物。这些化合物是GABAA受体的配体并因此可用于有害精神状态的治疗。对于主要的抑制性神经递质即γ-氨基丁酸(GABA)的受体，主要分为两类(1)GABAA受体，它们是配体门控离子通道超家族的成员；和(2)GABAB受体，它们是G蛋白偶联受体超家族的成员。自从第一个cDNAs编码的单个GABAA受体亚单位被克隆出来，哺乳动物家族的已知成员数量在逐渐增加，包括至少6个α亚单位、4个β亚单位、3个γ单位、1个δ单位、1个ε亚单位和2个ρ亚单位。尽管对GABAA受体基因家族的多样性的认识表示我们对这种配体门控离子通道的了解前进了一大步，但对亚型多样性的认识程度仍处于初级阶段。已经证明，对于通过将cDNAs瞬时转染到细胞中所表达的全功能性GABAA受体的形成，α亚单位、β亚单位和γ亚单位是最低必需组成。如上所述，也存在有δ、ε和ρ亚单位，但它们仅以很小的程度存在于GABAA受体群中。利用电子显微镜对受体大小及形态的研究表明，同配体门控离子通道家族的其它成员一样，天然的GABAA受体也同样以五聚体形式存在。从所有17种成员中选择至少1个α、1个β和1个γ亚单位存在超过10,000种五聚体亚单位组合的可能性。而且，这种计算忽略了其它的排列，但如果对围绕离子通道的亚单位的排列不加限制(即对于由5种不同亚单位组成的受体会有120种可能的变体)，则上述其它排列应是可能的。存在的受体亚型组件(assemblies)包括(这些只是其中的一部分)α1β2γ2，α2βγ1，α2β2/3γ2，α3βγ2/3，α4βδ，α5β3γ2/3，α6βγ2，α6βγ2和α6βδ。含有α1亚单位的亚型组件存在于大脑的大部分区域并且占大鼠GABAA受体的40％以上。分别含有α2和α3亚型的亚型组件在大鼠的GABAA受体中占约25％和17％。含有α5亚单位的亚型组件主要在海马和皮层中表达，并且约占大鼠GABAA受体的4％。所有已知的GABAA受体的特征性质是存在多个调节位点，其中之一是苯并二氮杂(BZ)结合位点。BZ结合位点是最具探索性的GABAA受体调节位点，抗焦虑药物如安定和羟基安定通过该位点发挥它们的作用。在克隆GABAA受体基因家族之前，根据过去的放射性配体结合研究，苯并二氮杂结合位点被进一步划分为两种亚型BZ1和BZ2。BZ1亚型已被证明在药理学上等价于GABAA受体，后者包含与β亚单位和γ2组合的α1亚单位。这是最丰富的GABAA受体亚型，并被认为占大脑全部GABAA受体的几乎一半。两种其它主要群是α2βγ2和α3βγ2/3亚型。它们一起构成全部GABAA受体所有组成成分的另外约35％。在药理学上，这种组合似乎等同于前面放射性配体结合所定义的BZ2亚型，尽管BZ2亚型可能还包括一些含α5的亚型组件。由于尚不知道具有足够选择性的激动剂和拮抗剂，这些亚型的生理学作用迄今尚不明了。现在相信，作为BZ激动剂作用于α1βγ2，α2βγ2或α3βγ2亚型上的物质具有所需的抗焦虑特性。通过用作BZ激动剂而成为GABAA受体的苯并二氮杂结合位点的调节剂的化合物在下文中称为“GABAA受体激动剂”。α1-选择性GABAA受体激动剂阿吡坦(alpidem)和唑吡旦(zolpidem)在临床上被用作安眠药的处方药，这暗示着至少一些与作用于BZ1结合位点的已知抗焦虑药有关的镇静作用是通过含有α1亚单位的GABAA受体介导的。因此可以认为，与α1相比，能够与α2和/或α3亚单位进行更有利相互作用的GABAA受体激动剂在治疗焦虑症方面是有效的，它能够减少引起镇静作用的倾向。此外，作为α5亚单位的反向激动剂的物质可能也有利于提高例如痴呆症(如阿耳茨海默氏病)患者的认识力。还有，作为α1的拮抗剂或反向激动剂的物质可用于逆转α1激动剂引起的镇静或催眠作用。本专利技术化合物为GABAA受体的选择性配体，因而可用于治疗和/或预防中枢神经系统的多种不同疾病。这些疾病包括焦虑症，如伴有或无旷野恐怖的惊恐病、无惊恐病史的广场恐怖症、动物或其它恐怖症包括社会恐怖症、强迫观念恐怖症，紧张性障碍包括外伤后紧张恐惧症和急性紧张性障碍，以及广泛或物质诱导的焦虑症；神经机能病；惊厥；偏头痛；抑郁症或双向性精神障碍，例如一次发作或反复发作的严重抑郁症，心理沮丧症、双向I期和双向II期躁狂精神障碍，以及循环情感性精神障碍；精神紊乱包括精神分裂症；大脑局部缺血引起的神经变性；注意力不集中的过度反应症；语言障碍；以及近昼夜节律紊乱如因垮时区或倒班影响所致的节律紊乱患者。对GABAA受体的选择性配体有益的其它疾病包括疼痛和感受伤害；呕吐，包括急性、延迟性和预期性呕吐，尤其是化疗或放疗引起的呕吐，以及晕动，和术后心和呕吐；进食障碍疾患包括神经性食欲缺乏和神经性食欲过盛；经前综合症；肌肉痉挛或强直，例如见于下身麻痹患者的这种疾病；听觉障碍，包括耳鸣和年龄相关性听觉损伤；尿失禁；和物质滥用或依赖性的后果，包括酒精脱瘾性脑综合症。GABAA受体的选择性配体还有利于提高例如痴呆症(如阿耳茨海默氏病)患者的认知能力，而且作为麻醉前或小手术如内镜检查(包括胃内镜检查)前的前药可能也是有效的。另外，本专利技术的化合物在检测能与人GABAA受体结合的化合物的试验中作为放射配体也是有用的。本专利技术提供一类对不同的GABAA受体亚型具有所需的结合特性的咪唑并-嘧啶衍生物。本专利技术化合物作为人GABAA受体的α2和/或α3和/或α5亚单位的配体具有良好的的亲和性。本专利技术化合物与α2和/或α3亚单位之间的相互作用优于同α1亚单位间的作用，和/或与α亚单位相比优先与α5亚单位相互作用。本专利技术化合物为GABAA受体亚型配体，对于α2和/或α3和/或α5亚单位，具有不高于200nM(一般不高于100nM，理想的为不高于20nM)的结合亲和力(Ki)(如下文所述试验测定)。相对于α1亚单位，本专利技术化合物对α2和/或α3和/或α5亚单位具有至少2倍，适宜的为至少5倍，且优选至少10倍的选择亲和性。但是，对α2和/或α3和/或α3亚单位的结合亲和力相对于α1亚单位无选择性的化合物也包括在本专利技术的范围内；根据在α1亚单位上的零或弱(正或负)效力和(i)在α2和/或α3亚单位上的全部或部分激动剂分布，和/或(ii)在α5亚单位上的反向激动剂分布，这些化合物令人满意地表现出功能选择性。本专利技术提供了式IIA化合物或其可药用盐 其中X11为氟；X12为氢或氟；Z为芳基或杂芳基，它们各自可任选被一个或多个选自卤素和氰基的取代基取代；R11为氢，C1-6烷基，卤代(C1-6)烷基，二卤代(C1-6)烷基，羟基(C1-6)烷基，二羟基(C1-6)烷基，C1-6烷氧基(C1-6)烷基，二(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基，氰基(C1-6)烷基，C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基，杂芳基，C1-6烷基-杂芳基，杂芳基(C1-6)烷基，卤素，氰基，三氟甲基，甲酰基，C2-6烷基羰基，C2-6烷氧基羰基或-CR5＝NOR6；R5为氢或C1-6烷基；和R6为氢，C1-6烷基，羟基(C1-6)烷基或二(C1-6)烷基氨基(C1-本文档来自技高网...

【技术保护点】
式ⅡＡ化合物，或其可药用盐：　　　　＊＊＊　　（ⅡＡ）　　　　其中　　　　Ｘ↑［１１］为氟；　　　　Ｘ↑［１２］为氢或氟；　　　　Ｚ为芳基或杂芳基，它们各自可任选被一个或多个选自卤素和氰基的取代基取代；　　　　Ｒ↑［１１］为氢，Ｃ↓［１－６］烷基，卤代（Ｃ↓［１－６］）烷基，二卤代（Ｃ↓［１－６］）烷基，羟基（Ｃ↓［１－６］）烷基，二羟基（Ｃ↓［１－６］）烷基，Ｃ↓［１－６］烷氧基（Ｃ↓［１－６］）烷基，二（Ｃ↓［１－６］）烷氧基（Ｃ↓［１－６］）烷基，氰基（Ｃ↓［１－６］）烷基，Ｃ↓［２－６］烷氧基羰基（Ｃ↓［１－６］）烷基，杂芳基，Ｃ↓［１－６］烷基－杂芳基，杂芳基（Ｃ↓［１－６］）烷基，卤素，氰基，三氟甲基，甲酰基，Ｃ↓［２－６］烷基羰基，Ｃ↓［２－６］烷氧基羰基或－ＣＲ↑［５］＝ＮＯＲ↑［６］；　　　　Ｒ↑［５］为氢或Ｃ↓［１－６］烷基；和　　　　Ｒ↑［６］为氢，Ｃ↓［１－６］烷基，羟基（Ｃ↓［１－６］）烷基或二（Ｃ↓［１－６］）烷基氨基（Ｃ↓［１－６］）烷基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：MS钱伯斯，SC古达克雷，DJ哈勒特，A詹宁斯，P琼斯，RT路易斯，KW穆尔，LJ斯特雷特，HJ泽克雷斯，
申请(专利权)人：默克夏普道姆公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]