本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的咪唑并吡唑衍生物、含有它们的药用组合物及它们在治疗由雄激素受体介导的障碍和疾病中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的咪唑并吡唑衍生物、含有它们的药用组合物和它 们在治疗由 一种或多种性类固醇激素受体介导的疾病中的用途及其 制备方法。本专利技术化合物是选择性雄激素受体调节剂。
技术介绍
雄激素是动物的同化甾族激素，其控制男性的肌肉和骨骼群、生 殖系统成熟、第二性征发育和维持生育力。在女性中，在大多数靶组 织中睾酮被转化为雌激素，^f旦是雄激素本身可在正常女性生理，例如， 在脑中起作用。血清中发现的主要雄激素是睾酮，而此为在组织，诸如睾丸和垂体中有效的化合物。在前列腺和皮肤中，睾酮通过5a-还 原酶的作用被转化为5a-二氢睾酮(DHT)。 DHT是比睾酮更具效力的 雄激素，因为其与雄激素受体结合更强。如同所有的甾族激素一样，雄激素与靶组织中细胞内的特异性受 体，此处为雄激素受体结合。此为核受体转录因子家族成员。雄激素 与受体的结合激活受体，并使其与连接耙基因的DNA结合位点结合。 从此其与协同因子蛋白和碱性转录因子相互作用，以调节基因的表 达。因此，经由其受体，雄激素引起细胞中基因表达的变化。这些变 化最终对能在靶组织生理学上可见的细胞的代谢结果、分化或增殖产 生重要的关系。尽管雄激素受体功能调节剂已经被用于临床一段时间，甾体化合 物(Basaria， S., Wahlstrom， J.T., Dobs, A.S., / C7/w五"obcn力o/Meto6 (2001), 86, pp5108-5117; Shahidi， N.T., C//" 7T7era;^w"c^, (2001), 23， ppl355画1390)和非甾体化合物(Newling, D.W" J！ C/to/" 1996， 77 (6), pp 776-784)均具有显著与其药理学上的限制因素包括男子女性型乳房、乳房触痛和肝毒性有关的倾向。另外，在接受香豆素类抗凝治疗 的患者中已经观察到药物-药物间的相互作用。最后，对苯胺敏感的患 者可能被非甾体抗雄激素剂的代谢物所危害。雄激素受体的非甾体激动剂和拮抗剂用于治疗多种紊乱和疾病。 更具体地说，雄激素受体可用于治疗前列腺癌、良性前列腺增生、女 性的多毛症、脱发、神经性厌食症、乳腺癌和痤疮。雄激素受体激动剂可用于男性避孕、男性性功能增强以及治疗癌症、AIDS、恶病质和 其他疾病。虽然如此，仍然需要小分子的、非甾体雄激素受体拮抗剂。作者 现在描述一 系列新的用作雄激素受体调节剂的咪唑并吡唑衍生物。本专利技术涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐和水合物R'选自氢、#1基、烷基、卣代CM烷基、羟基取代的Cw烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基-、杂环烷基、杂环烷基-烷基-、-C(O)-烷基、-C(O)-(卣代CM烷基)、-C(0)0-d-4烷基、 -C(O)O-芳基、-(:1-4烷基-8(0)0.2-(:1-4烷基、叔丁基-二曱基-曱硅烷基和 三曱基曱硅烷基；其中的芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，无论单独还是作为取 代基的一部分，任选被独立选自以下的一个或多个取代基取代卣素、专利技术概述其中:羟基、CM烷基、C,-4烷氧基、卣代Cw烷基、卣代C"4烷氧基、氰基、 硝基、氨基、CM烷基氨基、二(CM烷基)氨基、-NRC-C(0)-CM烷基、NRC-C(O)-(卣代CM烷基)、-C(O)O-CM烷基、-8(0)0-2《1-4烷基、 -S02-NRcRD、三曱基-曱硅烷基和叔丁基-二曱基-曱硅烷基氧基；其中 各Re和RD各自独立选自氢或CM烷基；R2选自CM烷基、卣代C^烷基；X是O或NH;R3选自CM烷基、卣代C,4烷基、-C(O)-CM烷基、-S(O)0.2-CM烷基、《(0)->^~(:1_4烷基、卡基、-<3(0)-苯基和-8(0)0.2-苯基和-C(O)-NRA-苯基；其中RA是氢或C,，4烷基；R"不存在或选自氢、卤素、CM烷基、卤代CM烷基、氰基、硝 基、氨基、C,4烷基氨基、二(C"4烷基)氨基、-O-CM烷基、-S(0)Q.2-CM烷基、-NRB-C(O)-CM烷基、千基、-O-苯基、《(0)-苯基和-8(0)。-2-笨 基；其中RB是氢或d-4烷基；Rs不存在或选自氢、卣素、CM烷基、卣代CM烷基、氰基、硝 基、氨基、CM烷基氨基、二(CM烷基)氨基、-O-CM烷基、-S(0)。.2-CM烷基、-NRB-C(O)-CM烷基、卡基、-O-苯基、-C(0)-苯基和-S(OV2-苯 基；其中RB是氢或d—4烷基；W不存在或选自氢、卣素、Q-4烷基、卣代Ct-4烷基、氰基、硝基、氨基、-0《1_4烷基和-8(0)().2-(:1_4烷基。本专利技术所i兌明的是包含药学上可接受的载体和本文描述的任何 化合物的药用组合物。本专利技术所说明的是由本文描述的任何化合物与 药学上可接受的载体混合制备的药用组合物。本专利技术说明的是包括将 本文描述的任何化合物与药学上可接受的载体混合的、制备药用组合 物的方法。作为例证的本专利技术是治疗有需要的患者的受雄激素受体调节的 疾病和疾病的方法，它包括给予患者治疗有效量的本文描述的任何化 合物或药用组合物。本专利技术的实例是治疗有需要的患者的选自前列腺癌、良性前列腺 增生、多毛症的雄激素受体调节的疾病或用于男性避孕的方法，它包 括给予患者有效量的本文所述的任何化合物或药用组合物。本专利技术的另 一个实例是本文描述的任何化合物在制备用于在需要的病患中治疗以下病症的药物中的应用(a)前列腺癌，(b)良性前 列腺增生，(c)多毛症，(d)脱发，(e)神经性厌食症，(f)乳腺癌，(g) 痤疮，(h)AIDS, (i)恶病质，用于(j)男性避孕或用于(k)男性性功能 增强。其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 116和X如本文所定义，所述化合物 用作治疗前列腺癌、良性前列&,增生(BPH)、多毛症、脱发、神经性 厌食症、乳腺癌、痤疮、AIDS、恶病质的选择性雄激素受体调节剂， 用作男性避孕剂和/或男性性功能增强剂。在本专利技术的一个实施方案中，W选自氢、羧基、烷基、卣代d.4 烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、-C(O)-CM烷基、-C(O)-(卤代CM烷基)、 -C(0)0-CM烷基和-C(O)O-芳基；其中的芳基或杂芳基，无"i仑单独还是作为取代基的一部分，任选 被独立选自以下的一个或多个取代基取代卤素、羟基、CM烷基、 CM烷氧基、卣代d-4烷基、氰基、硝基和-C(O)O-CM烷基；优选地，R，选自氢、曱基、三氟曱基、2,3，4,5，6-五氟苯基、4-曱专利技术详述本专利技术涉及式(I)化合物基-羰基-氨基-苯基、4-(三氟曱基-羰基-氨基)-苯基和乙氧基-羰基。R1 优选自三氟曱基和4-曱基-羰基-氨基苯基；R1更优选为三氟曱基。在本专利技术的一个实施方案中，R"选自C卜2烷基和卣代Cw烷基。 优选W选自曱基和乙基。R"更优选为曱基。在本专利技术的一个实施方案中，W不存在或选自CM烷基、卣代 CM烷基、-C(0)-CM烷基、-C(0)-NH-Cm烷基、-C(O)-NH-苯基和-C(O)-苯基。R"优选不存在或选自-C(0)-d-4烷基和-C(0)-NH-苯基。R"更优 选不存在或选自-C(O)-三氟曱基和-C(O)-NH-苯基。W更优选为H。在本专利技术的一个实施本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐和水合物 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｒ↑［１］选自氢、羧基、烷基、卤代Ｃ↓［１－４］烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、－Ｃ（Ｏ）－烷基、－Ｃ（Ｏ）－（卤代Ｃ↓［１－４］烷基）和－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ ↓［１－４］烷基； Ｒ↑［２］选自Ｃ↓［１－４］烷基和卤代Ｃ↓［１－４］烷基； Ｘ是Ｏ或ＮＨ； Ｒ↑［３］选自Ｃ↓［１－４］烷基、卤代Ｃ↓［１－４］烷基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ↓［１－４］烷基、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ↑［Ａ］－Ｃ↓［１－ ４］烷基、苄基、－Ｃ（Ｏ）－苯基和－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ↑［Ａ］－苯基；其中Ｒ↑［Ａ］是氢或Ｃ↓［１－４］烷基； Ｒ↑［４］不存在或选自氢、卤素、Ｃ↓［１－４］烷基、卤代Ｃ↓［１－４］烷基、氰基、硝基、氨基、Ｃ↓［１－４］烷基氨基、二（Ｃ↓ ［１－４］烷基）氨基、－Ｏ－Ｃ↓［１－４］烷基、－Ｓ（Ｏ）↓［０－２］－Ｃ↓［１－４］烷基、－ＮＲ↑［Ｂ］－Ｃ（Ｏ）－Ｃ↓［１－４］烷基、苄基、－Ｏ－苯基、－Ｃ（Ｏ）－苯基和－Ｓ（Ｏ）↓［０－２］－苯基；其中Ｒ↑［Ｂ］是氢或Ｃ↓［１－４］烷基； Ｒ↑［５］不存在或选自氢、卤素、Ｃ↓［１－４］烷基、卤代Ｃ↓［１－４］烷基、氰基、硝基、氨基、Ｃ↓［１－４］烷基氨基、二（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基、－Ｏ－Ｃ↓［１－４］烷基、－Ｓ（Ｏ）↓［０－２］－Ｃ↓［１－４］烷基、－ＮＲ↑［ Ｂ］－Ｃ（Ｏ）－Ｃ↓［１－４］烷基、苄基、－Ｏ－苯基、－Ｃ（Ｏ）－苯基和－Ｓ（Ｏ）↓［０－２］－苯基；其中Ｒ↑［Ｂ］是氢或Ｃ↓［１－４］烷基； Ｒ↑［６］不存在或选自氢、卤素、Ｃ↓［１－４］烷基、卤代Ｃ↓［１－４］烷基、氰基、硝基、氨 基、－Ｏ－Ｃ↓［１－４］烷基和－Ｓ（Ｏ）↓［０－２］－Ｃ↓［１－４］烷基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：X张，Z隋，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]
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