作为腺苷受体配体的2-咪唑-苯并噻唑制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）的２－咪唑－苯并噻唑，其中Ｒ↑［１］为苯基或含有Ｎ和／或Ｏ的杂环；Ｒ↑［２］为咪唑或并环咪唑，其选自式ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）或ｅ）；Ｒ↑［３］为氢、苯基、２，３－二氢－苯并［１，４］二噁烯－６－基、苯并［ｂ］噻吩－３－基、３－甲基－苯并［ｂ］噻吩－２－基、噻吩－２－基、噻吩－３－基或噻吩－２－基－甲基；Ｒ↑［４］为氢、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｏ－低级烷基或低级烷基；Ｒ↑［５］为氢、低级烷基、卤素、吗啉基、－ＮＲ’Ｒ”、哌啶基，其任选地被羟基取代，或为吡咯烷－１－基；Ｒ↑［６］为氢、苄基或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｏ－低级烷基；Ｒ↑［７］为氢、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－低级烷基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］－卤素、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］－低级烷基、－Ｃ（Ｏ）－低级烷基、－Ｃ（Ｏ）－环烷基、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ’Ｒ”、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｏ－低级烷基、－Ｓ（Ｏ）↓［２］－低级烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｏ－低级烷基、－Ｃ（Ｏ）－吡啶－４－基，该环可以被低级烷基、卤素－低级烷基或被吡咯－１－基－甲基取代，或为－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ’Ｒ”；Ｒ’／Ｒ”相互独立地为氢、低级烷基或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－四氢吡喃－４－基；Ｘ为－ＣＨ↓［２］－、－ＮＲ’”－或－Ｏ－；Ｒ’”为氢、－Ｃ（Ｏ）－低级烷基、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－低级烷基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］ＣＨ↓［３］或苄基；ｎ为１或２；以及其可药用的酸加成盐。这些化合物为腺苷受体配体，因此适合用于治疗与该受体相关的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及通式I的2-咪唑-苯并噻唑 其中R1为苯基或含有N和/或O的杂环；R2为咪唑或并环(annulated)咪唑，其选自 或 R3为氢、苯基、2，3-二氢-苯并二噁烯-6-基、苯并噻吩-3-基、3-甲基-苯并噻吩-2-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基或噻吩-2-基-甲基；R4为氢、-(CH2)nO-低级烷基或低级烷基；R5为氢、低级烷基、卤素、吗啉基、-NR’R”、哌啶基，其任选地被羟基取代，或为吡咯烷-1-基；R6为氢、苄基或-(CH2)nO-低级烷基；R7为氢、-C(O)O-低级烷基、-C(O)-C6H4-卤素、-C(O)-C6H4-低级烷基、-C(O)-低级烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)-NR’R”、-C(O)-(CH2)nO-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、-(CH2)nO-低级烷基、-C(O)-吡啶-4-基，该环可以被低级烷基、卤素-低级烷基或被吡咯-1-基-甲基取代，或为-(CH2)n-C(O)-NR’R”；R’/R”相互独立地为氢、低级烷基或-(CH2)n-四氢吡喃-4-基；X为-CH2-、-NR-或-O-；R为氢、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)-C6H4CH3或苄基；n为1或2；和其可药用的酸加成盐。已经令人惊奇地发现通式I的化合物为腺苷受体配体。腺苷通过与特定细胞表面受体相互作用而调节多种生理功能。腺苷受体作为药物靶标的潜能于1982年被首次评述。腺苷在结构上和代谢上均与生物活性核苷酸腺苷三磷酸(ATP)、腺苷二磷酸(ADP)、腺苷一磷酸(AMP)和环腺苷一磷酸(cAMP)相关；与生化甲基化试剂S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)相关；在结构上与辅酶NAD、FAD和辅酶A相关；以及与RNA相关。腺苷与这些相关化合物一起在细胞代谢的许多方面的调节中以及在不同中枢神经系统活动的调节中很重要。腺苷受体被分为A1、A2A、A2B和A3受体，属于G蛋白偶联受体家族。腺苷受体被腺苷的激活引发信号转导机制。这些机制依赖于与受体相关联的G蛋白。每种腺苷受体亚型一般以腺苷酸环化酶效应子系统为特征，该系统利用cAMP作为第二信使。与Gi蛋白偶联的A1和A3受体抑制腺苷酸环化酶，导致细胞cAMP水平降低，而与Gs蛋白偶联的A2A和A2B受体激活腺苷酸环化酶，导致细胞cAMP水平增加。已知A1受体系统包括磷脂酶C的激活以及钾和钙离子通道的调节。除了与腺苷酸环化酶相关联外，A3亚型还刺激磷脂酶C并因此激活钙离子通道。克隆了来自不同种类(犬科动物、人、大鼠、犬、鸡、牛、豚鼠)的A1受体(326-328个氨基酸)，在哺乳动物种类中其序列同一性为90-95％。克隆了来自犬科动物、大鼠、人、豚鼠和小鼠的A2A受体(409-412个氨基酸)。克隆了来自人和小鼠的A2B受体(332个氨基酸)，人A2B与人A1和A2A受体的同源性为45％。克隆了来自人、大鼠、犬、兔和绵羊的A3受体(317-320个氨基酸)。有人提出A1和A2A受体亚型在腺苷的能量供给调节中发挥互补作用。腺苷是ATP的代谢产物，从细胞中扩散出来，在局部发挥作用激活腺苷受体以降低氧需求(A1)或增加氧供给(A2A)，并因此恢复组织内的能量供给需求平衡。这两种亚型的作用是增加组织可利用的氧量和保护细胞免受短期氧失衡所造成的损害。内源性腺苷的一个重要功能是预防损伤如缺氧、局部缺血、低血压和癫痫发作活动中的损害。此外，已知腺苷受体激动剂与表达大鼠A3受体的肥大细胞结合导致肌醇三磷酸和细胞内钙浓度的增加，由此加强抗原诱导的炎症介质分泌。因此，A3受体在调节哮喘发作和其它变态反应中发挥作用。腺苷还是神经调质，其通过介导中枢抑制作用在构成生理脑功能的许多方面基础的分子机制调节中具有全局重要性。损伤如缺氧、局部缺血和癫痫发作后神经递质释放增加。这些神经递质最终导致神经变性和神经死亡，由此引起脑损伤和个体死亡。因此，模拟腺苷中枢抑制作用的腺苷A1激动剂可用作神经保护剂。已经有人提出将腺苷作为内源性抗惊厥药，抑制谷氨酸从兴奋性神经元中释放并抑制神经原发放(firing)。因此，腺苷激动剂可用作抗癫痫药。腺苷拮抗剂刺激CNS活动，被证明是有效的认知增强剂。选择性A2a拮抗剂具有治疗各种形式的痴呆例如阿尔茨海默病的潜能并可用作神经保护剂。腺苷A2a-受体拮抗剂抑制多巴胺从中枢突触末端的释放，刺激运动器活动，并从而使帕金森病患者的症状改善。腺苷的中枢活性还与构成镇静、催眠、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸、抑郁症和物质滥用基础的分子机制有关。因此，作用于腺苷受体的药物具有作为镇静剂、肌肉松弛剂、抗精神病药、抗焦虑剂、镇痛剂、呼吸兴奋剂和抗抑郁药的治疗潜能，它们可用于治疗ADHD(注意缺陷多动症)。腺苷在心血管系统的重要作用是作为心脏保护剂。作为对局部缺血和缺氧的反应，内源性腺苷水平增加，在创伤期间和创伤后保护心脏组织(预处理)。因此，腺苷激动剂具有作为心脏保护剂的潜能。腺苷调节肾功能的许多方面，包括肾素释放、肾小球滤过率和肾血流量。拮抗腺苷肾作用的化合物具有作为肾保护剂的潜能。此外，腺苷A3和/或A2B拮抗剂可用于治疗哮喘和其它变态反应以及用于治疗糖尿病和肥胖症。有许多文献描述了关于腺苷受体的现有知识，例如下列出版物Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，(1998)，619-641，Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，(1998)，707-719，J.Med.Chem.，(1998)，41，2835-2845，J.Med.Chem.，(1998)，41，3186-3201，J.Med.Chem.，(1998)，41，2126-2133，J.Med.Chem.，(1999)，42，706-721，J.Med.Chem.，(1996)，39，1164-1171，Arch.Pharm.Med.Chem.，332，39-41，(1999)，Am.J.Physio.，276，H1113-1116，(1999)或Naunyn Schmied，Arch.Pharmacol.362，375-381，(2000)。本专利技术的目的是式I化合物本身、式I化合物和它们的可药用盐在制备治疗与腺苷A2受体相关的疾病的药物中的用途、它们的制备、基于本专利技术化合物的药物和它们的制备以及式I化合物在控制或预防基于腺苷系统调节的疾病中的用途，所述疾病例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、神经保护、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸缺乏(respiration deficit)、抑郁症、药物成瘾如苯丙胺、可卡因、阿片类、乙醇、尼古丁、大麻素类成瘾，或对抗哮喘、变态反应、缺氧、局部缺血、癫痫发作和物质滥用。此外，本专利技术化合物还可用作镇静剂、肌肉松弛剂、抗精神病药、抗癫痫药、抗惊厥药和用于病症如冠心病和心力衰竭的心脏保护剂。本专利技术最优选的适应症是那些基于A2A受体拮抗剂活性的病症，其包括中枢神经系统病症，例如阿尔茨海默病、某些抑郁症、药物成瘾、神经保护和帕金森病以及ADHD的治疗或预防。本文中所用的术语“低级烷基”表示含有1至6个碳原子的饱和的直链或支链烷基，例如甲基、乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物：＊＊＊Ⅰ其中：Ｒ↑［１］为苯基或含有Ｎ和／或Ｏ的杂环；　Ｒ↑［２］为咪唑或并环咪唑，其选自：＊＊＊Ｒ↑［３］为氢、苯基、２，３－二氢－苯并［１，４］二噁烯－６－基、苯并［ｂ ］噻吩－３－基、３－甲基－苯并［ｂ］噻吩－２－基、噻吩－２－基、噻吩－３－基或噻吩－２－基－甲基；Ｒ↑［４］为氢或低级烷基；Ｒ↑［５］为氢、低级烷基、卤素、吗啉基、－ＮＲ’Ｒ”、哌啶基，其任选地被羟基取代，或为吡咯－１－基； Ｒ↑［６］为氢、苄基或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｏ－低级烷基；Ｒ↑［７］为氢、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－低级烷基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］－卤素、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］－低级烷基、－Ｃ（Ｏ）－低级烷基、－Ｃ（Ｏ）－环烷 基、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ’Ｒ”、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｏ－低级烷基、－Ｓ（Ｏ）↓［２］－低级烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｏ－低级烷基、－Ｃ（Ｏ）－吡啶－４－基，该环可以被低级烷基、卤素－低级烷基或被吡咯－１－基－甲基取代，或为－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ’Ｒ”；Ｒ’／Ｒ”相互独立地为氢、低级烷基或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－四氢吡喃－４－基；Ｘ为－ＣＨ↓［２］－、－ＮＲ’”－或－Ｏ－；Ｒ’”为氢、－Ｃ（Ｏ）－低级烷基、－Ｃ（ Ｏ）Ｏ－低级烷基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］ＣＨ↓［３］或苄基；ｎ为１或２；和其可药用的酸加成盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A弗洛尔，R雅各布劳特恩，RD诺可罗司，C雷默，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]