用于治疗GI疾病的作为GABA受体调节剂的咪唑变体制造技术

本发明专利技术涉及新的具有正变构ＧＡＢＡ↓［Ｂ］受体（ＧＤＲ）调节剂作用的化合物，制备所述化合物的方法以及任选与ＧＡＢＡ↓［Ｂ］激动剂组合的所述化合物在抑制暂时性食管下端括约肌松弛、治疗胃食管反流疾病以及治疗功能性胃肠道疾病和肠易激惹综合征中的应用。通式Ⅰ化合物如图。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的具有正变构GABAB受体(GBR)调节剂作用的化合物，制备所述化合物的方法，以及它们在抑制暂时性食管下端括约肌松弛、治疗胃食管反流疾病、以及治疗功能性胃肠道疾病和肠易激惹综合征(IBS)中的应用。
技术介绍
食管下端括约肌(LES)易于间歇性松弛。因而由于在那时机械屏障出现暂时性消失，使得胃中的流体能够进入食管，从而发生下文中所述的“反流”现象。胃食管反流疾病(GERD)是最常见的上胃肠道疾病。目前的药物疗法目的在于减少胃酸分泌，或者中和食管中的酸。现已认为反流的主要机理取决于低渗的食管下端(lower esophageal)括约肌。然而，最近的研究(例如Holloway & Dent(1990)Gastroenterol.Clin.N.Amer.19，pp.517-535)已经表明大多数的反流现象发生于暂时性食管下端括约肌松弛(TLESR)期间，即该松弛不是由吞咽引发的。还已发现经常性的胃酸分泌在患有GERD的患者中是正常的。因此，需要一种治疗方法以降低TLESR的发病率，并由此预防反流。现已发现GABAB-受体激动剂能够抑制TLESR，这点在WO98/11885 A1中已经得到了公开。人们能够根据Thompson WG，Longstreth GF，Drossman DA，Heaton KW，Irvine EJ，Mueller-Lissner SA.C.Functional BowelDisorders and Functional Abdominal Pain.InDrossman DA，TalleyNJ，Thompson WG，Whitehead WE，Coraziarri E，eds.Rome IIFunctional Gastrointestinal DisordersDiagnosis，Pathophysiology andTreatment.2 ed.McLean，VADegnon Associates，Inc.；2000351-432和Drossman DA，Corazziari E，Talley NJ，Thompson WG和Whitehead WE.Rome IIA multinational consensus document onFunctional Gastrointestinal Disorders.Gut 45(Suppl.2)，II1-II81.9-1-1999中的内容定义功能性胃肠道疾病，例如功能性消化不良。人们能够根据Thompson WG，Longstreth GF，Drossman DA，Heaton KW，Irvine EJ，Mueller-Lissner SA.C.Functional BowelDisorders and Functional Abdominal Pain.InDrossman DA，TalleyNJ，Thompson WG，Whitehead WE，Coraziarri E，eds.Rome IIFunctional Gastrointestinal DisordersDiagnosis，Pathophysiology andTreatment.2 ed.McLean，VADegnon Associates，Inc.；2000351-432和Drossman DA，Corazziari E，Talley NJ，Thompson WG和Whitehead WE.Rome IIA multinational consensus document onFunctional Gastrointestinal Disorders.Gut 45(Suppl.2)，II1-II81.9-1-1999中的内容定义肠易激惹综合征(IBS)。GABAB受体激动剂GABA(4-氨基丁酸)是一种中枢和外周神经系统的内源性神经递质。通常将GABA受体分为GABAA和GABAB受体亚型。GABAB受体属于G-蛋白偶联受体(GPCRs)总科。研究最多的GABAB受体激动剂巴氯芬(4-氨基-3-(对氯苯基)丁酸；公开于CH 449046中)用作一种解痉药。EP 356128 A2描述了GABAB受体激动剂(3-氨基丙基)甲基次膦酸在治疗中的应用，特别是在治疗中枢神经系统疾病中的应用。EP 463969 A1和FR 2722192 A1公开了在丁基链的3-碳上具有不同杂环取代基的4-氨基丁酸衍生物。EP 181833 A1公开了与GABAB受体位点有高度亲和力的取代的3-氨基丙基次膦酸。EP 399949 A1公开了(3-氨基丙基)甲基次膦酸的衍生物，它们被描述为有效的GABAB受体激动剂。在WO 01/41743 A1和WO 01/42252 A1中还分别公开了其他的(3-氨基丙基)甲基次膦酸和(3-氨基丙基)次膦酸。在J.Med.Chem.(1995)，38，3297-3312中讨论了几种次膦酸类似物关于它们与GABAB受体亲和力的构效关系。在Bioorg. & Med.Chem.Lett.(1998)，8，3059-3064中描述了亚磺酸类似物及其GABAB受体活性。关于GABAB配体更为综合性的描述可参见Curr.Med.Chem.-CentralNervous System Agents(2001)，1，27-42。GABAB受体的正变构调节现已公开了2，6-二-叔-丁基-4-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)苯酚(CGP7930)和3-(3，5-二-叔-丁基-4-羟基苯基)-2，2-二甲基丙醛(公开于US 5,304,685中)能够对天然和重组的GABAB受体活性产生正变构调节(Society for Neuroscience，30thAnnual Meeting，Now or leans，La.，Nov.4-9，2000Positive Allosteric Modulation of Native andRecombinant GABABReceptor Activity，S.Urwyler等；MolecularPharmacol.(2001)，60，963-971)。现已公开了N，N-二环戊基-2-甲基硫烷基-5-硝基-嘧啶-4，6-二胺能够对GABAB受体产生正变构调节(The Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，307(2003)，322-330)。1H-咪唑-5-甲酸衍生物现已公开了一些4-氨基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯能够用作合成嘌呤的中间体(Tetrahedron Lett.(1966)，1885-1889)，或用作合成咪唑并嘧啶酮和咪唑并吡啶的中间体(Monatshefte für Chemie(1976)，1071413-1421)。此外还可由4-酰基氨基-lH-咪唑-5-甲酸乙酯制备l，7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(Tetrahedron(1982)，381435-1441)。然而还不清楚这些化合物是否能作为正变构GABAB受体调节剂，也没有公开这些化合物是否能用于治疗GERD或功能性胃肠道疾病。最近有关本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ化合物　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中　　　　Ｒ↑［１］表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］炔基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基，任选各自独立被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷氧基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；　　　　芳基或杂芳基，任选各自独立被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、酮基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；　　　　Ｒ↑［２］表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷氧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］硫代烷氧基，任选各自独立被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；　　　　Ｒ↑［３］表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷氧基，任选被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］硫代烷氧基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基、酮基、卤素、羟基、巯基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；　　　　Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］炔基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基，任选各自独立被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］硫代烷氧基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基、酮基、卤素、羟基、巯基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；　　　　　芳基或杂芳基，任选各自独立被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、酮基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或者　　　　氨基，任选被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］炔基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基单－或双取代；　　　　Ｒ↑［４］表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基；Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］烯基；Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］炔基；...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：U鲍尔，W布莱尔斯福特，V克哈杰拉尼，B厄纳，O福杰尔斯特罗姆，L古斯塔夫森，J马特森，K尼尔森，T奥尔森，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]