一种替格瑞洛固体制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种替格瑞洛固体制剂及其制备方法。所述固体制剂包含药物活性成分替格瑞洛和稀释剂，其中稀释剂为甘露醇和微晶纤维素的组合，并且甘露醇和微晶纤维素的重量比例为0.2:1到3:1。本发明专利技术提供的固体制剂在加快药物溶出的同时促进药物完全溶出，生物利用度高，储存稳定性好。另一方面，本发明专利技术还提供了一种所述的替格瑞洛固体制剂的制备方法，该方法简单易行，生产成本低，适于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种替格瑞洛固体制剂，特别是涉及一种快速释放，稳定的替格瑞洛 片剂及其制备方法，属于药物制剂领域。
技术介绍
替格瑞洛（Ticagrelor)，由阿斯利康公司研发上市，是一种新型的，可逆结合型 P2Y12腺苷二磷酸受体（ADP)拮抗剂，能可逆性作用于血管平滑肌细胞（VSMC)上的嘌呤2 受体亚型P2Y12,用于抗血小板凝集及预防和改善急性冠脉综合症状。替格瑞洛于2010年 12月获得欧盟批准用于治疗成年人急性冠脉综合症，商品名为Brilique;2011年2月在英 国和德国上市；在2011年7月获得FDA批准，商品名为Brilinta。替格瑞洛的化学名为（13,25,31?，55)-3-_5_(硫丙基）-3H-三唑嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基）环戊 烷-1，2-二醇，结构式如下： 替格瑞洛在中性介质如水中的溶解度较低，为10yg/mL，溶解度低不仅影响制剂 制备的过程，进一步地，在药物进入人体后溶出慢，溶出不完全，进而影响到药物的生物利 用度。目前上市的替格瑞洛主要是片剂形式，其中含有替格瑞洛90mg。 现有技术中公开了多种含有各种辅料的替格瑞洛制剂，CN200780031137. 1公开 了一种替格瑞洛的固体制剂，其中替格瑞洛与稀释剂、粘合剂、润滑剂及崩解剂混合，采用 湿法制粒方法制备可以完全释放药物，可能改进生物利用度的替格瑞洛制剂，其中，在该制 剂中用到的稀释剂为甘露醇和二水磷酸氢钙，润滑剂采用硬脂酸镁，但是存在几个方面的 不足，一方面二水磷酸氢钙作为药用稀释剂，价格昂贵，药用成本非常高；另一方面，申请人 发现二水磷酸氢钙在替格瑞洛片剂压片过程中容易发生涩片；而且，申请人还发现现有技 术中的制剂中药物活性成分在溶出后期有变慢的趋势，导致药物溶出不完全。为了有效降 低生产成本，节约资源，同时能够有效预防治疗疾病，提高病人生活质量，因此开发一种生 产成本低，生物利用度高的制剂尤为重要。
技术实现思路
专利技术概述 本专利技术第一方面提供了一种包含替格瑞洛的固体药物制剂，在加快药物溶出的同 时促进药物完全溶出，生物利用度高，储存稳定性好。 本专利技术第二方面提供了一种第一方面所述的替格瑞洛固体制剂的制备方法，该方 法简单易行，生产成本低，适于工业化生产。 术语定义 术语"包含"或"包括"为开放式表达，即包括本专利技术所指明的内容，但并不排除其 他方面的内容。 在本专利技术的上下文中，无论是否使用"大约"或"约"等字眼，所有在此公开了的数 字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现10%以下的差异或者本领域人员认为的合 理的差异，如1%、2%、3%、4%或5%的差异。 专利技术详述 基于现有技术的不足，我们经过深入考察和研宄，选用甘露醇和微晶纤维素的组 合作为稀释剂：一方面，使用微晶纤维素相比于使用二水磷酸氢钙能降低3-5倍的生产成 本，节约资源；另一方面，使用甘露醇和微晶纤维素的组合作为稀释剂在制备工艺中压片顺 畅，能减少涩片情况的发生；而且制备的替格瑞洛片剂，其中药物持续较快地溶出，进而药 物溶出完全，有效地提高了生物利用度。 本专利技术提供了一种替格瑞洛的固体制剂，包含药物活性成分的替格瑞洛和稀释 剂，其中所述的稀释剂为甘露醇和微晶纤维素的组合。 一种替格瑞洛的固体制剂，其中，甘露醇和微晶纤维素的重量比例为0.2:1到 3:1。在一些实施例中为0. 25:1 ;在一些实施例中为1:1 ;在一些实施例中为2:1 ;在另一些 实施例中为3:1。 一种替格瑞洛的固体制剂，其中，替格瑞洛基本上以晶型II或晶型III的形式存 在；在一些实施方案中，替格瑞洛包含至少90%的晶型II或晶型III;在一些实施方案中， 替格瑞洛包含至少95%的晶型II或晶型III;在一些实施方案中，替格瑞洛包含至少99% 的晶型II或晶型III;在一些实施方案中，替格瑞洛包含至少99. 9%的晶型II或晶型III。 一种替格瑞洛的固体制剂，相对于片剂总重量，按照重量百分比计算，所包含的替 格瑞洛的重量为10% -50% ;在一些实施例中，所包含的替格瑞洛的重量为25% -35%。 一种替格瑞洛的固体制剂，其还包含粘合剂、崩解剂和润滑剂。其中，所述的粘合 剂为羟丙基纤维素（HPC)、羟丙甲基纤维素（HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、羧甲基纤维素 钠（CMC-Na)、甲基纤维素、聚乙二醇6000(PEG6000)、阿拉伯胶、或其组合；在某些实施例 中，所述的粘合剂是羟丙基纤维素。其中，所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠（CC-Na)、 羧甲基淀粉钠（CMS-Na)、交联聚维酮（PVPP)、干淀粉、或其组合；在某些实施例中，所述的 崩解剂是羧甲基淀粉钠。所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠、二氧化钛、 滑石粉、微粉硅胶、或其组合；在某些实施例中，所述的润滑剂是硬脂酸镁。其中，所述替 格瑞洛固体制剂，在一些实施例中，相对于片剂总重量，按照重量百分比计算，包含粘合剂 2% -6%、崩解剂2% -6%、润滑剂0. 5% -2% ;在一些实施方案中，相对于片剂总重量，按 照重量百分比计算，包含粘合剂3 % -6 %、崩解剂2 % -4 %、润滑剂1 % -2 %。 -种替格瑞洛的固体制剂，其进一步包含包衣，所述的包衣材料选自羟丙甲基 纤维素或欧巴代，其中，所述的欧巴代的配方中含有乳糖、羟丙基纤维素、二氧化钛、三醋 酸盐和色素中的一种或两种。在一些实施方案中，包衣材料相对于素片的重量百分比为 1 % -4 %，在另一些实施方案中，包衣材料相对于素片的重量百分比为3 %。 一种替格瑞洛的固体制剂， 在一些实施方案中，其包含： 1)替格瑞洛 10% -50% ; 2)甘露醇 10%-55% ; 3)微晶纤维素 16% -50% ; 4)羧甲基淀粉钠2 % -6 % ; 5)羟丙基纤维素2 % -6 % ; 6)硬脂酸镁 0? 5 % -2 %。 在一些实施方案中，其包含： 1)替格瑞洛 25% -35% ; 2)甘露醇 15% -45% ; 3)微晶纤维素 15% -40% ; 4)羧甲基淀粉钠2 % -4 % ; 5)羟丙基纤维素3 % -6 % ;6)硬脂酸镁1%-2%。 -种替格瑞洛固体制剂，在一些实施方案中，替格瑞洛在每单位剂量固体制 剂中的含量为50mg-300mg;在一些实施方案中，替格瑞洛在每单位剂量固体制剂中的 含量为70mg-240mg;在另一些实施方案中，替格瑞洛在每单位剂量固体制剂的含量为 90mg-180mg〇 本专利技术所述的替格瑞洛固体制剂为口服片剂。 本专利技术另一方面还提供了一种替格瑞洛固体制剂的制备方法，所述方法包括将替 格瑞洛、稀释剂、粘合剂、崩解剂进行混合；过筛，加入粘合剂溶液制软材；过筛干燥，整粒； 加入润滑剂，总混，压片，包衣。 在一些实施方案中，替格瑞洛固体制剂可以按照以下方法制备：1)处方量的替格瑞洛、稀释剂、粘合剂和崩解剂在湿法制粒机中混合均匀后，加入 适量的纯化水制粒； 2)将制好的湿颗粒过Comil整粒机整粒； 3)将整粒后的湿颗粒在流化床中干燥，进风温度设置为50°C-70°C，干燥物料干 燥失重< 1. 5%时，停止干燥，再次将干颗粒过Comil整粒机整粒； 4)将本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种替格瑞洛的固体制剂，包含药物活性成分替格瑞洛和稀释剂，其中所述的稀释剂为甘露醇和微晶纤维素的组合。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：奉水旺，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44