一种含连续季碳中心环丙烷α-氨基酸衍生物及合成方法技术

本发明专利技术属于医药化工合成技术领域，公开了一种含连续季碳中心环丙烷α-氨基酸衍生物及合成方法。所述合成方法包括以下操作步骤：在反应器中，加入N-对甲苯磺酰基酮腙、2-乙酰氨基丙烯酸甲酯、碱、相转移催化剂和溶剂，在70～90℃下搅拌反应12～24小时，反应结束后冷却至室温，反应液过滤，减压蒸除溶剂得粗产物，经柱层析提纯得到含连续季碳中心环丙烷α-氨基酸衍生物。本发明专利技术方法避免使用过渡金属催化剂，所用原料无毒、廉价易得；反应对官能团适应性好，对底物适应性广，产物收率高，非对映选择性好，可以放大至克级规模生产合成，有利于工业生产，所得产物在农药、医药及天然产物合成中具有广泛用途。

【技术实现步骤摘要】
一种含连续季碳中心环丙烷α-氨基酸衍生物及合成方法
本专利技术属于医药化工合成
，具体涉及一种含连续季碳中心环丙烷α-氨基酸衍生物及合成方法。
技术介绍
α-氨基酸是生物功能大分子蛋白质的基本组成单元，是构成动物营养所需蛋白质的基本物质，也是很多药物、生物活性分子及天然产物的重要结构单元。为了满足人类生产、生活对物质种类及数量的需求，人工合成α-氨基酸衍生物的合成与应用受到了广泛的关注。由于刚性的环丙烷结构砌块能有效地改善分子的物理、化学性质及生物活性，因此环丙烷α-氨基酸结构砌块广泛的存在于药物及功能活性分子中，如NS3-蛋白酶抑制剂，D2-多巴胺受体激动剂等。特别是近年来，研究表明了含连续季碳中心环丙烷α-氨基酸衍生物不仅能有效提高药物分子的选择特异性，而且能大幅度改善其在药物代谢动力学研究中的表现，如蛋白聚糖酶抑制剂等；同时，含连续季碳中心环丙烷α-氨基酸衍生物也是重要的合成中间体及化工原料，在有机合成中具有重要的用途。因此，含连续季碳中心环丙烷α-氨基酸衍生物的合成与应用是有机合成化学及药物学的研究前沿热点和难点领域之一。构建含连续季碳中心环丙烷α-氨基酸衍生物的传统合成方法一般是多步合成转化，需要多次分离和纯化(M.Kirihata,A.Sakamoto,I.Ichimoto,H.Ueda,M.Honma,Agric.Biol.Chem.1990,54,1845–1846；M.Shiozaki,K.Maeda,T.Miura,M.Kotoku,T.Yamasaki,I.Matsuda,K.Aoki,K.Yasue,H.Imai,M.Ubukata,A.Suma,M.Yokota,T.Hotta,M.Tanaka,Y.Hase,J.Haas,A.M.Fryer,E.R.Laird,N.M.Littmann,S.W.Andrews,J.A.Josey,T.Mimura,Y.Shinozaki,H.Yoshiuchi,T.Inaba,J.Med.Chem.2011,54,2839–2863)。此类方法不仅消耗了大量的时间，而且浪费了较多的人力、物力和财力；同时分离纯化过程中产生了大量的废液，生产过程中容易引起的环境污染、严重威胁人的安全。目前，仅有少数文献报道了一步构建含连续季碳中心环丙烷α-氨基酸衍生物的合成方法：(1)由二苯基重氮甲烷与噁唑酮叉烯合成(K.Lalitha,D.S.Iyengar,U.T.Bhalerao,J.Org.Chem.1989,54,1771–1773)；(2)由过渡金属卡宾和烯烃合成(R.P.Wurz,A.B.Charette,J.Org.Chem.2004,69,1262–1269；B.Moreau,A.B.Charette,J.Am.Chem.Soc.2005,127,18014–18015；S.Zhu,J.A.Perman,X.P.Zhang,Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,8460–8463)。需要指出的是，以上两种方法的底物适用范围极窄，均只报道了1–2个底物；同时部分反应体系还使用了昂贵且高毒性的过渡金属催化剂。因此，发展环境友好地、实用地构建含连续季碳中心环丙烷α-氨基酸衍生物的合成方法一直受到科学界及工业界的广泛关注。商品化的N-对甲苯磺酰基酮腙具有种类丰富、价格便宜、无毒、易储存等特点，用其合成结构复杂且功能多样性的分子已引起了大家的极大兴趣(J.R.Fulton,V.K.Aggarwal,J.deVicente,Eur.J.Org.Chem.2005,1479–1492；J.Barluenga,C.Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,7486–7500；Angew.Chem.2011,123,7626–7640；Z.Shao,H.Zhang,Chem.Soc.Rev.2012,41,560–572；H.Jiang,W.Fu,H.Chen,Chem.Eur.J.2012,18,11884–11888；Q.Xiao,Y.Zhang,J.Wang,Acc.Chem.Res.2013,46,236–247；Y.Xia,Y.Zhang,J.Wang,ACSCatal.2013,3,2586–2598)。但是目前还没有利用N-对甲苯磺酰基酮腙为原料直接合成含连续季碳中心环丙烷α-氨基酸衍生物的报道。
技术实现思路
为了解决以上现有技术的缺点和不足之处，本专利技术的首要目的在于提供一种含连续季碳中心环丙烷α-氨基酸衍生物的合成方法。本专利技术的另一目的在于提供一种由上述方法合成得到的含连续季碳中心环丙烷α-氨基酸衍生物。本专利技术目的通过以下技术方案实现：一种含连续季碳中心环丙烷α-氨基酸衍生物的合成方法，包括以下操作步骤：在反应器中，加入N-对甲苯磺酰基酮腙、2-乙酰氨基丙烯酸甲酯、碱、相转移催化剂和溶剂，在70～90℃下搅拌反应12～24小时，反应结束后冷却至室温，反应液过滤，减压蒸除溶剂得粗产物，经柱层析提纯得到含连续季碳中心环丙烷α-氨基酸衍生物。所述的N-对甲苯磺酰基酮腙为1-茚酮对甲苯磺酰腙或1-四氢萘酮对甲苯磺酰腙；其中，Ts表示对甲苯磺酰基，R1为苯基、对溴苯基、间溴苯基、对氯苯基、间氯苯基、对氟苯基、间氟苯基、邻氟苯基、对碘苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、对甲硫基苯基、对二甲氨基苯基、对氰基苯基、对三氟甲基苯基、对甲砜基苯基、对甲酸甲酯基苯基、对硝基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4-二氯苯基、2-萘基、2-噻吩基、3-吡啶基或2-苯基乙基；R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基或叔丁基。所述N-对甲苯磺酰基酮腙与2-乙酰氨基丙烯酸甲酯的摩尔比优选为(1～2)：1。所述碱优选为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、甲醇钠、乙酸钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种或两种以上；碱的加入量与N-对甲苯磺酰基酮腙的摩尔比为(1～1.5):1。所述相转移催化剂优选为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四丁基氟化铵、四丁基硫氢酸铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三甲基氯化铵和四丁基溴化膦中的一种或两种以上；相转移催化剂的加入量与2-乙酰氨基丙烯酸甲酯的摩尔比优选为0.2：1。所述的溶剂优选为甲苯、苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃和乙腈中的一种或两种以上的混合。所述的柱层析提纯是指以体积比为(1～10)：1的石油醚：乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱液的柱层析提纯。一种含连续季碳中心环丙烷α-氨基酸衍生物，通过以上方法制备得到。上述含连续季碳中心环丙烷α-氨基酸衍生物为两个非对映异构体，即主要非对映异构体和次要非对映异构体，主要非对映异构体与次要非对映异构体的质量比为(2～11)：1。本专利技术方法所涉及的反应方程式如下式所示：本专利技术的制备方法及所得到的产物具有如下优点及有益效果：(1)本专利技术的合成方法不使用过渡金属催化剂，所用原料无毒、廉价易得；反应对官能团适应性好，对底物适应性广，产物收率高，非对映选择性好；(2)本专利技术的合成方法可以放大至克级规模生产，且操作简单、安全，反应条件温和，具有良好的工业应用前景。附图说明图1是实施例1-8所得产物主要非对映异构体的氢谱图；图2是实施例1-8所得产物主要非对映异构体的碳谱图本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含连续季碳中心环丙烷α‑氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于：包括以下操作步骤：在反应器中，加入N‑对甲苯磺酰基酮腙、2‑乙酰氨基丙烯酸甲酯、碱、相转移催化剂和溶剂，在70～90℃下搅拌反应12～24小时，反应结束后冷却至室温，反应液过滤，减压蒸除溶剂得粗产物，经柱层析提纯得到含连续季碳中心环丙烷α‑氨基酸衍生物；所述的N‑对甲苯磺酰基酮腙为1‑茚酮对甲苯磺酰腙或1‑四氢萘酮对甲苯磺酰腙；其中，Ts表示对甲苯磺酰基，R1为苯基、对溴苯基、间溴苯基、对氯苯基、间氯苯基、对氟苯基、间氟苯基、邻氟苯基、对碘苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、对甲硫基苯基、对二甲氨基苯基、对氰基苯基、对三氟甲基苯基、对甲砜基苯基、对甲酸甲酯基苯基、对硝基苯基、3,4‑二甲氧基苯基、3,4‑二氯苯基、2‑萘基、2‑噻吩基、3‑吡啶基或2‑苯基乙基；R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基或叔丁基。

【技术特征摘要】
1.一种含连续季碳中心环丙烷α-氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于：包括以下操作步骤：在反应器中，加入N-对甲苯磺酰基酮腙、2-乙酰氨基丙烯酸甲酯、碱、相转移催化剂和溶剂，在70～90℃下搅拌反应12～24小时，反应结束后冷却至室温，反应液过滤，减压蒸除溶剂得粗产物，经柱层析提纯得到含连续季碳中心环丙烷α-氨基酸衍生物；所述的N-对甲苯磺酰基酮腙为1-茚酮对甲苯磺酰腙或1-四氢萘酮对甲苯磺酰腙；其中，Ts表示对甲苯磺酰基，R1为苯基、对溴苯基、间溴苯基、对氯苯基、间氯苯基、对氟苯基、间氟苯基、邻氟苯基、对碘苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、对甲硫基苯基、对二甲氨基苯基、对氰基苯基、对三氟甲基苯基、对甲砜基苯基、对甲酸甲酯基苯基、对硝基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4-二氯苯基、2-萘基、2-噻吩基、3-吡啶基或2-苯基乙基；R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基或叔丁基。2.根据权利要求1所述的一种含连续季碳中心环丙烷α-氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于：所述N-对甲苯磺酰基酮腙与2-乙酰氨基丙烯酸甲酯的摩尔比为(1～2...

【专利技术属性】
技术研发人员：江焕峰，竺传乐，伍婉卿，
申请(专利权)人：华南理工大学，
类型：发明
国别省市：广东;44