一种9-烯丙基喜树碱衍生物的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种9-烯丙基喜树碱衍生物的合成方法。具体地，本发明专利技术公开一种以10-羟基喜树碱(化合物3)为原料制备10-((4’-哌啶基哌啶)羰氧基)-9-烯丙基喜树碱(化合物1)的方法。该方法总收率显著提高，成本显著降低，适合工业化。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成领域。具体地，本专利技术涉及一种9-帰丙基喜树碱衍生物（盐 酸希明替康，化合物1H)的合成方法。
技术介绍
中国科学院上海药物研究所于2007年在10-羟基喜树碱的基础上，对喜树碱母 核的9位进行了一系列的修饰（W02005044821，W02007104214)，并最终发现其中的9-帰丙 基-10-羟基喜树碱（又名吉米替康，化合物6)在体内外评价中均显示出十分优异的抗肿 瘤活性。其水溶性前药盐酸希明替康（化合物1H)经过全面的药物评价，于2010年10月 向CFDA申请临床试验并于2012年5月获得临床试验批件，是一个具有良好前景的抗肿瘤 药物侯选物。【主权项】1. 一种式14所示的化合物，式中，X为卤素。2. -种化合物14的制备方法，其特征在于，包括步骤：在惰性溶剂中，将化合物13与 化合物7进行反应，从而得到化合物14 ;上述各式中，X为卤素。3. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物13由包含以下步骤的方法 制得： 在惰性溶剂中，将化合物3与卤代试剂进行卤化反应，从而得到化合物13 ;4. 一种化合物1的制备方法，其特征在于，包括步骤：将化合物14与烯丙基硼试剂进 行Suzuki反应，从而得到化合物1;上述各式中，X为卤素。5. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述烯丙基硼试剂选自下组：烯丙基硼 酸频哪醇酯、烯丙基氟化硼复合盐。6. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述化合物14由权利要求2所述制备 方法制得。7. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述Suzuki反应在含有如下试剂的体 系中进行：钯催化剂、膦配体、碱和惰性溶剂。8. 如权利要求7所述的制备方法，其特征在于， 所述钯催化剂选自下组：三（二亚苄基丙酮）二钯（Pd2(dba)3)、四（三苯基膦）钯 (Pd(PPh3)4)、醋酸钯、二氯二（三苯基膦）钯、三氟醋酸钯、三苯基膦醋酸钯、双（三邻苯甲 基膦）二氯化钯、1，2-二（二苯基膦基）乙烷二氯化钯或其组合； 所述膦配体选自下组：三叔丁基膦、四氟硼酸三叔丁基膦、三正丁基膦、三苯基膦、三对 苯甲基膦、三环己基膦、三邻苯甲基膦或其组合；所述碱选自下组：氟化钾、氟化铯、水合磷 酸钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、1，8-二氮杂二环i^一碳-7-烯、三乙胺、二异丙 基乙胺、吡啶或其组合；所述惰性溶剂选自下组：1，4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚 砜、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇、苄醇、水或其组 合。9. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于， 所述钯催化剂选自下组：三（二亚苄基丙酮）二钯（Pd2(dba)3)、四（三苯基膦）钯(Pd(PPh3)4)或其组合；所述膦配体选自下组：三叔丁基膦、四氟硼酸三叔丁基膦或其组合； 和/或 所述碱选自下组：氟化钾、氟化铯、水合磷酸钾、二异丙基乙胺、三乙胺或其组合；所述 惰性溶剂选自下组：1，4-二氧六环、异丙醇、水、苄醇或其组合。10. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括步骤：将化合物1酸 化得到化合物1H。【专利摘要】本专利技术涉及。具体地，本专利技术公开一种以10-羟基喜树碱(化合物3)为原料制备10-((4’-哌啶基哌啶)羰氧基)-9-烯丙基喜树碱(化合物1)的方法。该方法总收率显著提高，成本显著降低，适合工业化。【IPC分类】C07D491-22【公开号】CN104774209【申请号】CN201410018451【专利技术人】江磊, 刘磊, 李磊 【申请人】上海海和药物研究开发有限公司【公开日】2015年7月15日【申请日】2014年1月15日【公告号】WO2015106633A1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式14所示的化合物，式中，X为卤素。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：江磊，刘磊，李磊，
申请(专利权)人：上海海和药物研究开发有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31