作为蛋白酶C抑制剂的3-酰氨基-吡咯并[3,4-C]吡唑-5(1H,4H,6H)甲醛衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的化合物及其药学可接受的盐：其中X，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8如说明书中定义的。本发明专利技术另外涉及包括所述化合物和药学可接受的盐的药物组合物以及治疗糖尿病及其并发症(特别是包括糖尿病性视网膜病、肾病和神经病)、癌症、缺血、炎症、中枢神经系统病症、心血管疾病、阿尔茨海默氏病和皮肤病压力、病毒病、炎症性病症、或其中肝脏为目标器官的疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
作为蛋白酶C抑制剂的3-酰氨基-吡咯并[3, 4-C]吡 唑-5(1H,4H, 6H)甲醛衍生物 本申请是中国专利申请号200880014779. 5 (PCT/IB2008/000862)、申请日 2008年10月4日、专利技术名称为作为蛋白酶C抑制剂的3-酰氨基-吡咯并[3, 4-C]吡 唑-5 (1H，4H，6H)甲醛衍生物的分案申请。 本申请要求2007年4月12日提交的美国临时申请60/911，462、2008年3月11 日提交的美国临时申请61/035,519、和2008年3月27日提交的美国临时申请61/040, 115 的权益，所述申请被全文并入本文作为参考。 专利
本专利技术涉及新的化合物、包括所述化合物的药物组合物、以及所述化合物在 药物中和用于制备药物的用途，所述药物作用于人的蛋白激酶C，特别是β II同工型 (pkc β II)。 专利技术背景 蛋白激酶C(PKC)是与多重信号转导途径有关的脂质激活的Ser/Thr激酶超家族。 已经识别了十三种PKC同工型并且根据它们受细胞信号分子例如甘油二酯、磷脂、和钙的 调节分类。蛋白激酶C同工酶α、β (两种拼接变体PKCi3 I和PKCi3 II)和Y的完全活化 需要膜磷脂、I丐和二酰基甘油佛波醇（diacylglycerolphorbol)酯。PKC的δ、ε、η、Θ 形式的活化模式是独立于钙的。PKC的ξ和λ形式对钙和甘油二酯都是不依赖的，并且认 为其活化只需要膜磷脂。 PKC同工型的组织特异性表达和活化提示，单独的PKC同工型可能是潜在的治疗 靶标。对于糖尿病来说，已经在糖尿病患动物的组织中证明了 PKC-β的活化，并且涉及与 高血糖状态有关的微血管异常的进展。在II型糖尿病的日本患者中，已经在PKCii基因的 5'-侧上游区域确定了遗传多态性。这种PKCii遗传变异与发展为糖尿病性血管并发症和 大血管疾病例如冠心病的敏感性显著增加有关。 在Joslin Diabetes Center进行的大的病例对照研究中，在PKCP启动子区域确 定了另外的多形性，其伴随有I型糖尿病（持续时间〈24年）和糖尿病性肾病发展的更大危 险。在糖尿病动物模型中给予PKCii抑制剂例如甲磺酸芦波妥林（LY333531，Lilly)表现 出预防或改善与糖尿病性肾病、糖尿病性外周神经病、和糖尿病性视网膜病有关的血液动 力学改变和血管损害。Way，K. J.等人，Diabet. Med. 18:945-959 (2001) ：Vinik, A. , Expert Opin. InvestiR. DruRs ?: 1547-1559 (2005)。与得自甲磺酸芦波妥林用于治疗糖尿病和糖 尿病性微血管并发症的II期和III期临床研究的另外的数据一起，有充实的证据支持如下 的理论：PKCi3可以起糖尿病并发症的分子靶标的作用并且用于开发选择性的PKCii抑制 剂作为可能的治疗剂。 本专利技术的化合物是蛋白激酶Ci3 II抑制剂，因此被认为可用于治疗与糖尿病及其 并发症、癌症、缺血、炎症、中枢神经系统病症、心血管疾病和皮肤疾有关的病况。
技术实现思路
本专利技术涉及式（I)的化合物或药学可接受的盐或溶剂合物， 本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物，其中，X是C或N；R1选自芳基或者其中环A是含有Z的5至6元杂环基，其中Z是O，S或N杂原子，其与连接点毗邻,且其中R1任选地进一步用0至3个R9基团取代，并且其中R9基团中的两个可以任选环化形成芳基或含有N或S的5‑6元杂环，其稠合到其所连接的所述的芳基或杂环基上；R2是H或任选进一步用0至3个R9基团取代的C1‑C6烷基，；R3可以连接到环上的任何不饱和碳上，并且选自H，C1‑C6烷基或卤素,或全氟烷基；R4和R5各自独立地选自H，Ra‑O‑Rb，C1‑C8烷基，C2‑C8链烯基，C2‑C8炔基，‑(Rd)m‑(C3‑C12环烷基)，‑(Rd)m‑芳基，‑(Rd)m‑(3‑15元杂环基)，‑(Rd)m‑(C1‑C6全氟烷基)，‑(Rd)m‑卤素，‑(Rd)m‑CN，‑(Rd)m‑C(O)Ra，‑(Rd)m‑C(O)ORa，‑(Rd)m‑C(O)NRaRb，‑(Rd)m‑ORa，‑(Rd)m‑OC(O)Ra，‑(Rd)m‑OC(O)NRaRb，‑(Rd)m‑O‑S(O)Ra，‑(Rd)m‑OS(O)2Ra，‑(Rd)m‑OS(O)2NRaRb，‑(Rd)m‑OS(O)NRaRb，‑(Rd)m‑NO2，‑(Rd)m‑NRaRb，‑(Rd)m‑N(Ra)C(O)Rb，‑(Rd)m‑N(Ra)C(O)ORb，‑(Rd)m‑N(Rc)C(O)NRaRb，‑(Rd)m‑N(Ra)S(O)2Rb，‑(Rd)m‑N(Ra)S(O)Rb，‑(Rd)m‑SRa，‑(Rd)m‑S(O)Ra，‑(Rd)m‑S(O)2Ra，‑(Rd)m‑S(O)NRaRb，‑(Rd)m‑S(O)2NRaRb，‑(Rd)m‑O‑(Re)m‑NRaRb或‑(Rd)m‑NRa‑(Re)‑ORb，或R4和R5可以一起环化形成3‑至‑5‑元螺‑环烷基；其中所述的C3‑C12环烷基，芳基，杂环基,或杂芳基中的任何基团独立地任选进一步被0至3个R9基团取代；R6选自H，Ra‑O‑Rb，C1‑C8烷基，C2‑C8链烯基，C2‑C8炔基，‑(Rd)m‑(C3‑C12环烷基)，‑(Rd)m‑芳基，‑(Rd)m‑(3‑15元杂环基)，‑(Rd)m‑(C1‑C6全氟烷基)，‑(Rd)m‑卤素，‑(Rd)m‑CN，‑(Rd)m‑C(O)Ra，‑(Rd)m‑C(O)ORa，‑(Rd)m‑C(O)NRaRb，‑(Rd)m‑ORa，‑(Rd)m‑OC(O)Ra，‑(Rd)m‑OC(O)NRaRb，‑(Rd)m‑O‑S(O)Ra，‑(Rd)m‑OS(O)2Ra，‑(Rd)m‑OS(O)2NRaRb，‑(Rd)m‑OS(O)NRaRb，‑(Rd)m‑NO2，‑(Rd)m‑NRaRb，‑(Rd)m‑N(Ra)C(O)Rb，‑(Rd)m‑N(Ra)C(O)ORb，‑(Rd)m‑N(Rc)C(O)NRaRb，‑(Rd)m‑N(Ra)S(O)2Rb，‑(Rd)m‑N(Ra)S(O)Rb，‑(Rd)m‑SRa，‑(Rd)m‑S(O)Ra，‑(Rd)m‑S(O)2Ra，‑(Rd)m‑S(O)NRaRb，‑(Rd)m‑S(O)2NRaRb，‑(Rd)m‑O‑(Re)m‑NRaRb或‑(Rd)m‑NRa‑(Re)‑ORb；或R6可以与R4一起环化形成4‑至7‑元杂环，其稠合到它们所连接的哌嗪或哌啶(piperadine)上；且其中所述的烷基，链烯基，炔基,环烷基，芳基，杂环基,和杂芳基中的任何基团可以独立地进一步用0至3个R9基团取代；R7和R8各自独立地是C1‑C2烷基或可以一起环化形成环丙基或环丁基；R9各自独立地选自H，Ra‑O‑Rb，C1‑C8烷基，C2‑C8链烯基，C2‑C8炔基，‑(Rd)m‑(C3‑C12环烷基)，‑(Rd)m‑芳基，‑(Rd)m‑(3‑15元杂环基)，‑(Rd)m‑(C1‑C6全氟烷基)，‑(Rd)m‑卤素，‑(Rd)m‑CN，‑(Rd)m‑C(O)Ra，‑(Rd)m‑C(O)ORa，‑(Rd)m‑C(O)NRaRb，‑(Rd)m‑ORa，‑(Rd)m‑OC(O)Ra，‑(Rd)m‑OC(O)NRaRb，‑(Rd)m‑O‑S(O)Ra，‑(Rd)m‑OS(O)2Ra，‑(Rd)m‑OS(O)2NRaRb，‑(Rd)m‑OS(O)NRaRb，‑(Rd)m‑NO2，‑(Rd)m‑NRaRb，‑(Rd)m‑N(Ra)C(O)Rb，‑(Rd)m‑N(Ra)C(O)ORb，‑(Rd)m‑N(Rc)C(O)NRaRb，‑(Rd)m‑N(Ra)S(O)2Rb，‑(Rd)m‑N(Ra)S(O)Rb，‑(Rd)m‑SRa，‑(Rd)m‑S(O)Ra，‑(Rd)m‑S(O)2Ra，‑(Rd)m‑S(O)NRaRb，‑(Rd)m‑S(O)2NRaRb，‑(Rd...

【技术特征摘要】
2007.04.12 US 60/911,462;2008.03.11 US 61/035,519;1.式（I)的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物， 其中，X是C或N; R1选自芳基或.其中环A是含有Z的5至6元杂环基，其中Z是0, S 杂原子，其与连接点毗邻，且其中R1任选地进一步用〇至3个R9基团取代，并且其中R9基 团中的两个可以任选环化形成芳基或含有N或S的5-6元杂环，其稠合到其所连接的所述 的芳基或杂环基上； R2是H或任选进一步用0至3个R9基团取代的C1-C6烷基，； R3可以连接到环上的任何不饱和碳上，并且选自H，C1-C6烷基或卤素，或全氟烷基； R4和R5各自独立地选自H，Ra-O-Rb, C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C 8炔基，-(Rd) m- (C3-C12 环烧基），-(Rd)m-芳基，-(Rd)m- (3-15 兀杂环基），-(Rd)m- (C1-C6 全氟烧基），-(Rd) m_ 卤素，-(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(Rd)m-C(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, -(Rd) m-0C (0) Ra, - (Rd)m-0C (0) NRaRb, - (Rd)m-〇-S (0) Ra, - (Rd)m-〇S (0) 2Ra, - (Rd)m-〇S (0) 2NRaRb, - (Rd) m-0S (O)NRaRb, -(Rd)m-NO2, -(Rd)m-NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd) m-N (Rc) C (O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb, -(Rd)m-SRa, -(Rd)m-S(O) Ra，-(Rd)m-S (O)2Ra，-(Rd)m-S (O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O-(Re)m-NRaR b 或-(Rd) m-NRa- (Re) -0Rb，或R4和R5可以一起环化形成3-至-5-元螺-环烷基；其中所述的C 3-C12环 烷基，芳基，杂环基，或杂芳基中的任何基团独立地任选进一步被0至3个R 9基团取代； R6 选自 H，Ra-O-Rb, C1-C8 烷基，C2-C8 链烯基，C2-C8 炔基，-(Rd) m- (C3-C12 环烷基），-(Rd) Γ 芳基，_(Rd)Γ(3-15 兀杂环基），- (Rd)!^-(C1-C6 全氟烧基），- (Rd)m- lif素，- (Rd)m-CN, - (Rd) m-C (O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(Rd)m-C(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-OC(O)Ra, -(Rd)m-OC(O) NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra, -(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb, -(Rd) m-N02, - (Rd) m-NRaRb, - (Rd) m-N (Ra) C (0) Rb, - (Rd) m-N (Ra) C (0) ORb, - (Rd) m-N (Rc) C (0) NRaRb, - (Rd) m-N (Ra) S (0) 2Rb，- (Rd) m-N (Ra) S (0) Rb，- (Rd) m-SRa，- (Rd) m-S (0) R% - (Rd) m-S (0) 2Ra，- (Rd) m-S (0) NRaRb，- (Rd)^-S (0) 2NRaRb，- (Rd)，0- (Re)^-NRaRb 或-(Rd)^-NRa- (Re) -ORb ;或 R6 可以与 R4 -起 环化形成4-至7-元杂环,其稠合到它们所连接的哌嗪或哌陡（piperadine)上；且其中所 述的烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基，杂环基，和杂芳基中的任何基团可以独立地进一步 用0至3个R 9基团取代； R7和R8各自独立地是C1-C2烷基或可以一起环化形成环丙基或环丁基； R9 各自独立地选自 H，Ra-O-Rb, C1-C8 烷基，C2-C8 链烯基，C2-C8 炔基，-(Rd)m-(C3-C12 环烧基），_(Rd)m_ 芳基，_(Rd)Γ(3-15 兀杂环基），-(Rd)!^-(C1-C6 全氟烧基），-(Rd)m-齒 素，-(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(Rd)m-C(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-OC(O) Ra, -(Rd)m-OC(O)NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra, -(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd) m-0S (O)NRaRb, -(Rd)m-NO2, -(Rd)m-NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd) m-N (Rc) C (O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb, -(Rd)m-SRa, -(Rd)m-S(O) Ra，-(Rd)m-S (O)2Ra，-(Rd)m-S (O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O-(Re)m-NRaR b 或-(Rd) m-NRa-(Re)-ORb ;且其中所述的烷基，链烯基，炔基，Rd，R% C3-C12环烷基，芳基或3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：I·伯特鲁斯，洪玉峰，李辉，K·KC·刘，贯井齐治，滕敏，E·V·汤普金斯，尹春风，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：美国;US