一种克拉霉素离子对脂质体注射液及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种采用胆固醇琥珀酸单酯(CHEMS)制备克拉霉素离子对脂质体注射液的方法。以100ml注射液计，其包含：克拉霉素0.05g～0.8g；胆固醇琥珀酸单酯0.3g～1.0g；高纯蛋黄卵磷0.8g～5g；MPEG-DSPE0.05～0.5g；Na2HPO4·12H2O0.2～0.4g；NaH2PO4·2H2O0.1～0.2g；KH2PO40.01～0.03g；NaCl0.7～0.9g；KCl0.01～0.03g；注射用水70g～90g，本发明专利技术的克拉霉素脂质体注射液，理化性质符合静脉用药要求。同时，本研究采用在全球首次将离子对技术应用于纳米制剂的制备，提高了克拉霉素的跨膜能力，降低细菌耐药性，提高药效。本研究所制备的样品长期储存物理化学稳定性良好，并且血管刺激性小，能够提高患者顺应性，提高疗效。

【技术实现步骤摘要】
一种克拉霉素离子对脂质体注射液及其制备方法
：本专利技术属于药物制剂领域，具体而言，特别是涉及一种采用胆固醇琥珀酸单酯(CHEMS)制备克拉霉素离子对脂质体注射液的方法。
技术介绍
：克拉霉素(clarithromycin,CLA)化学名是6-O-甲基红霉素，因此也称为甲红霉素，1981年由日本大正制药公司以红霉素为原料,将6位羟基用甲氧基取代而成。红霉素是第一个开发成功的大环内酯类抗生素，也是其代表药物。但红霉素对革兰氏阴性菌作用较差，易使这些菌产生耐受性；其在酸性条件下也不稳定，血药和尿药浓度低，胃肠道副反应亦大。近十多年来人们认识到红霉素对日益流行的革兰氏阳性菌，包括耐药性金黄色葡萄球菌及较难控制的支原体、衣原体和军团菌等具有较好的疗效，为克服红霉素的上述缺陷，各国制药公司投入了大量的人、物、财力与时间进行红霉素衍生物的研究与开发。代表药物克拉霉素就是将红霉素的分子结构进行改造得到的产物。化学结构式如下所示：克拉霉素属大环内酯类抗生素，其机制是通过阻碍细胞核蛋白50S亚基的联结，抑制蛋白质的合成而产生抑菌作用。克拉霉素主要用于①下呼吸道感染(如支气管炎、肺炎)；②上呼吸道感染(如咽炎、窦炎)；③皮肤及软组织感染(如毛囊炎、蜂窝组织炎、丹毒)；④由鸟型分支杆菌或细胞内分支杆菌引起的局部或弥散性感染。由海龟分支杆菌、意外分支杆菌或堪萨斯分支杆菌引起的局部感染。⑤克拉霉素适用于CD4淋巴细胞数小于或等于100/mm3的HIV感染的病人预防由弥散性鸟型分支杆菌引起的混合感染。⑥存在胃酸抑制剂时，克拉霉素也适用于根除幽门螺杆菌，从而减少十二指肠溃疡的复发。⑦牙源性感染的治疗。克拉霉素的传统剂型有普通片剂、缓释片、颗粒剂、胶囊剂、干混悬剂以及分散剂等。贝庆生的研究显示，克拉霉素注射途径给药更能发挥克拉霉素的药效。鉴于此，美国雅培公司开发了注射用克拉霉素()，该制剂为克拉霉素的乳糖酸盐冻干粉针，经稀释后溶液pH远远低于生理pH，因此血管刺激性大。同时由于克拉霉素自身也具有很强的刺激性，因此其在临床上应用时，频频发生化学性静脉炎，血管痉挛，该不良反应发生率高达92％，此外50％患者因注射部位疼痛而中止给药，如此低的耐受性只有当临床上无可替代的药物时才会应用，目前该制剂已经退市。目前全世界范围内还没有克拉霉素的注射剂品种再度上市或处于临床研究。但开发克拉霉素注射剂存在两个问题：第一，克拉霉素本身水溶性差，水中溶解度为1：1000，具有一定的脂溶性；不仅如此，其在油中的溶解度较低也决定了很难将其开发成注射剂；第二，即使通过一定工艺制成普通注射剂，但大都不稳定；且有报道克拉霉素在静脉滴注时存在极大的刺激性，导致局部疼痛，严重者甚至导致静脉炎。为了解决以上两个问题，全世界范围内的专家学者进行了大量的研究。1994年，M.W.Love1l等曾报道过一种含有油酸和己酸的低刺激性静脉注射克拉霉素脂肪乳剂的处方和制备方法，但是因为油酸和己酸的存在限制了其灭菌方法，它只能以0.22μm微孔滤膜无菌过滤的方法灭菌，这一方面影响了乳剂的稳定性，另一方面限制了乳剂的工业化生产和临床应用的前景。2006年，秦玲浩发表了关于克拉霉素脂肪乳剂研究的论文，秦玲浩解决了克拉霉素溶解性差的问题和克拉霉素注射剂的刺激性问题，但其研究的克拉霉素脂肪乳剂不能耐受常规的热压灭菌条件，长期稳定性试验中药物降解等原因，无法开发成克拉霉素注射剂品种。2008年，陆岩发表了克拉霉素脂质微球注射剂的论文。论文中作者采用将维生素E做油相，制备克拉霉素脂质微球注射剂。同样，陆岩解决了克拉霉素本身溶解性问题和克拉霉素的刺激性问题，但是同时带来了新的问题，维生素E具有剂量限制性心脏毒性；同时，陆岩论文中所述的克拉霉素脂质微球注射液不能经受热压灭菌，常温放置有严重的药物降解等原因，无法将其开发成产品应用于临床。2011年，GhobadMohammadi等人进行了克拉霉素PLGA纳米粒的研究，证实了将克拉霉素制备成纳米分散制剂可以降低MIC，提高药效。但克拉霉素PLGA纳米粒的包封率低于80％，并不能满足克拉霉素注射剂产品的要求。克拉霉素的适应症多，抗菌谱广泛，药效良好。但口服生物利用度有限，仅为50％。当患者感染严重尤其是艾滋病患者分支杆菌感染时，为了达到治疗目的，口服剂量过高，导致不良反应副作用明显。故开发克拉霉素注射用品种势在必行。克拉霉素的油水溶解性均不理想，且由于刺激性强导致静脉注射时易发生静脉炎。2012年，专利201210081925.4(一种克拉霉素冻干脂质体及其制备方法)和刘晓娜发表的关于注射用克拉霉素脂质体的研究的学术论文中将克拉霉素的载药量提高到15mg/ml,解决了克拉霉素静脉注射时产生的刺激性问题，并且提出用冷冻干燥的方法来解决克拉霉素脂质体的长期稳定性问题，同时提出了所制备脂质体的结构假说，对克拉霉素注射用品种的开发提供了宝贵的经验。但其冻干复溶后的样品粒径变化过大，复溶时间过长；同时，其处方中使用了胆固醇硫酸酯钠和己酸，胆固醇硫酸酯钠的溶解性差，并不适合工业生产；同时，己酸使最终的制剂存在异味，降低了临床使用的顺应性。专利200510109312.7(克拉霉素的脂质微球注射液及其制备方法)虽然解决了克拉霉素静脉注射时带来的刺激性和克拉霉素开发成注射品种自身的溶解性问题，但因为油酸和己酸的存在限制了其灭菌方法。专利200610066404.6(注射用克拉霉素水溶性制剂)很好的解决了克拉霉素的水溶性差问题和静脉注射时的刺激性问题，具备开发成克拉霉素注射剂产品的可行性，但第一：其工艺中灭菌条件并没有明确说明是否能耐受高压蒸汽灭菌，且灭菌后冻干需要无菌操作程序，提高了生产成本。第二：其最终制剂的pH值为6，在高压蒸汽灭菌时会发生很严重的药物降解问题。克拉霉素离子对脂质微球注射液最终pH值为8.0，使克拉霉素具备良好的热稳定性，同时它具备终端灭菌的特点，安全性高，生产成本低。专利200810182692.0(克拉霉素亚微乳注射液及其制备方法)采用磷脂复合物的方法，成功制备了克拉霉素亚微乳注射剂，解决了克拉霉素的溶解性和注射刺激性问题，但是专利表述中介绍了灭菌条件是100℃，30min，并没有满足灭菌F0≥8的高压蒸汽灭菌指标，没有实现终端灭菌，安全性低。专利201310420525.6(克拉霉素注射液及其制备方法)和专利201310420637.1(克拉霉素冻干粉针及其制备方法)在处方中使用了大量的聚乙二醇4000，该辅料一般不作为静脉注射制剂的增溶剂，如果使用也有一定限度，同时该制剂的最终pH值偏低，无法耐受高压蒸汽灭菌。脂质体用作药物的递送和靶向载体后，人们很快便发现其主要缺点：传统组成的脂质体很快离开血流，聚集于肝脏的Kupffer细胞和脾脏的巨噬细胞(RES)中。为解决此问题，人们尝试了各种方法。人们研究了与脂质体相关的几种参数，其中取得了一定的成功。用含有胶态磷脂(如DSPE)和胆固醇的小脂质体(<100nm)进行试验时，发现其循环时间显著延长。研究中最有意义和最成功的可能是修饰脂质体表面。目前制备长循环脂质体最常用的方法是在脂质体表面包覆线型聚乙二醇，即PEG。长循环脂质体又名空间保护型长循环脂质体，顾名思义，其不光具有长循本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种克拉霉素离子对脂质体注射液，其特征在于：按100ml计，其包含：其中，MPEG‑DSPE是二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的聚乙二醇化衍生物——甲氧基封端，使用PEG化的磷脂制备的脂质体可以显著提高脂质体的空间稳定性，延长体内循环时间；蛋黄卵磷脂PC‑98T为高纯蛋黄卵磷脂，PC含量大于98％，能够充分保证克拉霉素离子对载在脂质体的磷脂膜上；克拉霉素与胆固醇琥珀酸单酯的质量比为1:1～1:3。

【技术特征摘要】
1.一种克拉霉素离子对脂质体注射液，其特征在于：按100ml计，其包含：其中，MPEG-DSPE是二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的聚乙二醇化衍生物——甲氧基封端，使用PEG化的磷脂制备的脂质体可以显著提高脂质体的空间稳定性，延长体内循环时间；蛋黄卵磷脂PC-98T为高纯蛋黄卵磷脂，PC含量大于98％，能够充分保证克拉霉素离子对载在脂质体的磷脂膜上；克拉霉素与...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐星，耿思聪，张宇，何海冰，林霞，张岩，黄成龙，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21