1,2-二芳基-5-取代-1H-吡咯类化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及一种1,2-二芳基-5-取代-1H-吡咯类化合物及其用途，确切地说，涉及该类化合物及其作为肿瘤细胞增殖抑制剂在制备抗肿瘤药物方面的应用。本发明专利技术的化合物结构如权利要求书中所述。本发明专利技术还提供了1,2-二芳基-5-取代-1H-吡咯类化合物制备方法，该方法简单可行，收率较高。制备的1,2-二芳基-5-取代-1H-吡咯类化合物都具有较好的抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤药物。

【技术实现步骤摘要】
,2-二芳基-5-取代-h-吡咯类化合物及其制备方法与应用的制作方法
本专利技术属于医药
，涉及一种，2- 二芳基-5-取代-XH-吡咯类化合物及其用途，确切地说，涉及该类化合物及其作为肿瘤细胞增殖抑制剂在制备抗肿瘤药物方面的应用。
技术介绍
恶性肿瘤是威胁人类健康与生命的严重疾病，在中国为主要致死病因之一。寻找和发现治疗与预防肿瘤的新药是当前面临的重大课题。Combretastatin A_4 (CA-4)是从南非柳树中分离得到的顺式二苯乙烯类天然产物，其化学名称为(/)-2-甲氧基_5-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)苯酚。CA-4为微管蛋白聚合抑制剂，呈现很强的抑制肿瘤细胞增殖活性，其前药CA-4磷酸盐(CA-4P)已在美国进入三期临床研究阶段。以CA-4为先导化合物设计、合成新的抗肿瘤活性化合物的研究已有大量报道，但多数CA-4类似物存在或活性不够高、或毒性较大、或合成比较复杂等缺点。相关报道参见 Pettit G.R., et al.Experientia, 989, 45, 209; Nam N.H.CurrentMedicinal CHemistry, 2003， 0，697; Tron G.C., et al.Journal of MedicinalCHemistryj 2006， 49()， 3033-3044。
技术实现思路
本专利技术的目的在于设计、合成具有良好的肿瘤细胞增殖活性的CombretastatinA-4的结构类似物，即，2- 二芳基-5-取代-W-吡咯类化合物；所制备的化合物在体内外抗肿瘤活性测试中显现良好的结果。本专利技术的目标产物可用结构式(I)来表示:权利要求., 2- 二芳基-5-取代-\H-吡咯类化合物，其结构式如(I)所示:2.根据权利要求所述的，2-二芳基-5-取代-\ -吡咯类化合物，其特征在于:所述X优选为氢、甲酰基。3.根据权利要求所述的，2-二芳基-5-取代-\ -吡咯类化合物，其特征在于:该化合物还包括，2- 二芳基-5-取代-XH-吡咯类化合物形成的在药学上可接受的盐及其水合物。4.根据权利要求3所述的，2-二芳基-5-取代-XH-吡咯类化合物，其特征在于:所形成的在药学上可接受的无毒盐为该衍生物与酸所形成的盐；所述水合物的结晶水数目为O 6中的任意实数。5.根据权利要求4所述的，2-二芳基-5-取代-W-吡咯类化合物其特征在于:其中所述的酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、苹果酸。6.一种如权利要求所述的，2- 二芳基-5-取代-XH-吡咯类化合物的制备方法，其特征在于: .，2- 二芳基-5-羟基烷基-W-吡咯类衍生物的制备如下: 将I当量的，2- 二芳基-5-甲酰基-W-吡咯类衍生物及I当量的NaBH4加入适量乙醇中，加热至78°C，搅拌反应2h，待反应液降至室温后，加入适量8%HC溶液，调节pH至7，用二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，薄层层析得纯品； .，2- 二芳基-5-甲酰基-W-吡咯类衍生物的制备如下: 在0°C氮气氛条件下，将.2当量的POCl3加入适量无水DMF中，搅拌5min后，加入I当量的，2- 二芳基-W-吡咯类衍生物，温度升至60°C，反应3h后，待反应液降至室温后，加入适量饱和碳酸氢钠溶液，调节PH至7，用二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，薄层层析得纯品。7.根据权利要求6所述的，2-二芳基-5-取代-XH-吡咯类化合物的制备方法，其特征在于:所述的中间体，2- 二芳基-XH-吡咯类衍生物通过如下方法制备: 将#，4- 二芳基-4-氧代丁酰胺类衍生物溶于无水甲苯中，加入I当量的Lawesson试齐U，加热至0°C，氮气氛下反应0.5h，待反应液降至室温后，减压蒸除溶剂后用二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，薄层层析得纯品； 其中'N，4- 二芳基-4-氧代丁酰胺类衍生物的制备如下: 将含有取代基的4-芳基-4-氧代丁酸溶于二氯甲烷中，常温下加入I当量的芳胺、2当量的DCC、0.2当量的DMAP，搅拌0.5h后，减压蒸除溶剂，二氯甲烷萃取，有机层用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，薄板层析得纯品。8.根据权利要求6所述的，2-二芳基-5-取代-XH-吡咯类化合物的制备方法，其特征在于:，2- 二芳基-5-取代-XH-吡咯类化合物制备中,R R3中含有氨基的，2- 二芳基-5-取代-H-吡咯类化合物可由相应的R R3中含有硝基的化合物经还原反应制备，还原剂为锌粉/醋酸体系；其中，R R3中含有羟基的，2- 二芳基-5-取代-H-吡咯类化合物可由相应的R R3中含有苄氧基等的化合物经去保护基反应制备，去保护基的试剂为四氯化钛。9., 2-二芳基-5-取代-LY -吡咯类化合物或可药用的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。全文摘要本专利技术属于医药
，涉及一种,2-二芳基-5-取代-H-吡咯类化合物及其用途，确切地说，涉及该类化合物及其作为肿瘤细胞增殖抑制剂在制备抗肿瘤药物方面的应用。本专利技术的化合物结构如权利要求书中所述。本专利技术还提供了,2-二芳基-5-取代-H-吡咯类化合物制备方法，该方法简单可行，收率较高。制备的,2-二芳基-5-取代-H-吡咯类化合物都具有较好的抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤药物。文档编号A6K3/4025GK0383627SQ20045355公开日203年7月3日 申请日期20年2月30日 优先权日20年2月30日专利技术者张为革, 陈磊, 吴英良, 沈杞容, 孙俊, 齐欢, 乔佛晓, 文志勇, 边圣杰 申请人:沈阳药科大学本文档来自技高网...

【技术保护点】
1,2?二芳基?5?取代?1H?吡咯类化合物,其结构式如（1）所示：其中，X为氢、酰基、羟基烷基、羧酸基；当A环为I～IV其中任何一个环系时，B环为V～VII其中任何一个环系；当B环为I～IV其中任何一个环系时，A环为V～VII其中任何一个环系；I～IV中的Y代表氢原子以外的任何取代基；R1～R13各自独立地为氢、甲氧基、羟基、卤素原子、硝基、氨基或苄氧基，或者相邻的两个取代基为?OCH2O?从而构成五元环，或者相邻的两个取代基为?CH=CH?NH?从而构成五元环；其前提条件是：假如X为氢，?A环为I，且B环为V时：R1～R5不同时为氢；R1为甲基、甲氧基、硝基或氯，则R2～R5不同时为氢；R2为甲基、甲氧基、硝基、乙酰基、氯、溴或乙酰氨基，则R1、R3～R5不同时为氢；R3为甲基、甲氧基、乙氧基、硝基、乙酰基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、苯氧基、二甲氨基、乙酰氨基或2,4?二氯苯氧基，R1、R2、R4、R5不同时为氢；R2、R3同时为氯、或同时为甲基，则R1、R4、R5不同时为氢；R2为氯，且R3为氟、甲基或对氯苯氧基，则R1、R4、R5不同时为氢；，R2为硝基，且R3为甲基，则R1、R4、R5不同时为氢；R1、R3同时为甲基，则R2、R4、R5不同时为氢；?R1为硝基，且R3为氯，则R2、R4、R5不同时为氢；R2、R4同时为甲基，则R1、R3、R5不同时为氢；R1、R4同时为甲氧基，则R2、R3、R5不同时为氢；R1为氯，且R4为甲基，则R2、R3、R5不同时为氢；R1、R3、R4同时为氯，则R2、R5不同时为氢；当R2和R3为?CH2CH2CH2CH2?而构成六元环时，则R1、R4、R5不同时为氢；假如X为氢，A环为I，且B环为VI时：R6～R9不同时为氢;假如X为氢，A环为I，且B环为VII时：R10～R13不同时为氢。2011104535562100001dest_path_image002.jpg,2011104535562100001dest_path_image004.jpg...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张为革，陈磊，吴英良，沈杞容，孙俊，齐欢，乔佛晓，文志勇，边圣杰，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：