2‑(2,5‑二甲基‑1H‑吡咯‑1‑基)‑1,3‑丙二醇及其取代的衍生物的合成方法技术

本发明专利技术涉及用于合成具有键合到二醇的吡咯环的分子的方法。特别地，本发明专利技术涉及借助不需要使用溶剂或化学催化剂的方法进行的具有吡咯环和衍生自丝氨醇的二醇的分子的合成。所述方法由第一反应阶段和第二反应阶段组成，所述第一反应阶段在没有任何溶剂和/或有机稀释剂的情况下发生，产生中间体化合物，在所述第二反应阶段，通过将反应混合物加热至100℃至200℃的温度持续1至500分钟的间隔，或通过添加碳同素异形体或其衍生物，将中间体化合物转化为所需化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】描述本专利技术涉及用于合成具有键合到二醇的吡咯环的分子的方法。特别地，本专利技术涉及借助不涉及使用溶剂或化学催化剂的方法进行的具有吡咯环和衍生自丝氨醇的二醇的分子的合成，因此具有最小的环境影响，不产生有污染的废弃产物。本专利技术特别涉及2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1,3-丙二醇(下文称为丝氨醇吡咯)及其取代的衍生物的合成。包含吡咯环的丝氨醇衍生物和丝氨醇吡咯及其取代的衍生物特别地可以是有机合成中重要的反应中间体，和用于制备超分子结构的“结构单元”。其能够产生与各种化学种类的反应，以及非键相互作用。特别地，芳环能够与其它芳族分子和与烃物质相互作用，并且其可以充当所述芳族物质特有的化学反应的底物。吡咯的羟基可以与极性分子相互作用，并且还通过与诸如异氰酸酯、酸、酸酐、卤化物等的官能团的反应在原始分子中产生多种修饰。通过在芳香链上的α和β位插入取代基，和/或在携带羟基的烷基链上插入取代基诱导的丝氨醇吡咯的化学性质的改变导致丝氨醇吡咯的性质的变化，如其在各种溶剂中的溶解度和其与聚合物基质的相容性的变化。吡咯还构成一类具有不同类型的生物活性的杂环化合物。该类中的一些化合物由于其抗疟、抗炎、抗哮喘、杀菌和抗高血压作用而得到使用，并且还用作酪氨酸激酶抑制剂。含吡咯环的分子也广泛分布于自然界，例如，维生素B12和卟啉。合成制备未修饰的或经修饰的这些分子用于各种用途。因此，鉴于吡咯及其衍生物在各种应用中的重要性，有必要获得用于其合成的有效和工业上有利的方法。在文献中的许多文章描述了吡咯的合成，特别是丝氨醇吡咯的合成。例如，AartiDevi等人的题为“Paal-Knorrpyrrolesynthesisusingrecyclableamberliteir120acidresin”的文章(SyntheticCommunication,42:1480-1488,2012)描述了用于合成吡咯的方法，其中使用酸性树脂amberliteir120作为催化剂。虽然该方法保证了高吡咯产率，但其具有与催化剂的存在相关的重要缺点，必须借助随后的纯化和蒸馏步骤将所述催化剂从化合物中去除以避免化合物中的杂质，所述杂质使化合物不适合应用，尤其在制药行业中应用。H.SmithBroadbent等人的题为“Novelheterotricyclicsystem:2,6-dioxa-and2-oxa-6-thia-10-azatricyclo[5.2.1.04,10]decanes…”的文章(JournalofHeterocyclicChemistry,1976,第13卷,第2期,第337-348页)描述了用于合成丝氨醇吡咯或其在α位取代的衍生物的方法，其中使用溶剂如甲苯或庚烷，以及促进反应的酸催化剂，使二酮与丝氨醇反应。然而，该方法具有产生其中包含少量的丝氨醇吡咯的产物的混合物的缺点。该方法的特征在于差的选择性。此外，丝氨醇吡咯稀释在有机溶剂中，所述有机溶剂必须被除去，并且污染环境以及危害人体健康。公知常识是溶剂对化学反应的进行具有显著影响。溶剂涉及化学反应的以下几个主要方面：试剂的溶解度、反应性、速率常数和反应的平衡常数和热平衡。溶剂溶解试剂的重要性在致力于药物的杂志中明确报导。在Marvanya,2011(HirenM.Marvaniya,KaumilN.ModiandDhruboJyotiSen,InternationalJournalofDrugDevelopment&Research.April-June2011,Vol.3,Issue2,ISSN0975-9344)中写道：“关于有机反应的一般假设是，其在溶剂介质中进行。这个概念背后的原理很简单。也就是说，如果反应物在均匀的溶液中，这有助于搅拌、振摇或其它搅动方式，以使反应物分子快速和连续地在一起，则反应物可以有效地相互作用。”在(Marvanya,2011)中还写道：“反应的溶剂改变可以影响该反应的速率，并且其可以足够强以改变反应过程本身。这可以表现为产物的产率和比例改变。因此，溶剂可以通过反应物的溶剂化深入地和不可分离地与有机反应的过程相关。”在Schmid,2001(RolandSchmid,“EffectofSolventonChemicalReactionsandReactivity”Page737-13.1-SolventEffectsOnChemicalReactivity-)中写道：“不太夸张地说，研究溶剂效应是化学最核心的议题之一，并且保持日益活跃”。此外，溶剂对化学反应的影响是绝对相关的，不论溶剂的性质如何。在(Schmid,2001)中还写道：“传统上，认为溶剂结构仅当涉及高度结构化的溶剂如水时才具有重要性。但是这种观点越来越多地被证明是错误的。事实上，忽略溶剂-溶剂效应，即使在非质子溶剂中，也会导致错误的结论”。在以上叙述的基础上，溶剂对化学反应具有戏剧性影响，并且不可能对除去反应中的溶剂的影响进行合理预测。因此，明显的是，溶剂(多种溶剂)的去除可以对化学反应具有戏剧性影响。因此，希望的是设计用于合成丝氨醇吡咯及其取代的衍生物的方法，所述方法可以在没有可能对人有毒并破坏环境的有机溶剂的帮助下完成。同样希望避免需要处理和丢弃的废弃产物的形成，以保护环境并防止其污染效应。还希望的是设计用于合成丝氨醇吡咯及其取代的衍生物的方法，所述方法提供高产率的终产物，并产生不需进一步从可能使得最终化合物不适用于其预期用途的未反应的试剂或反应催化剂中蒸馏或分离的高纯度的产物。最后，希望的是设计具有能量要求的合成方法，以使其在最小能耗的情况下实现高产物产率，并因此实现低成本。因此，本专利技术的一个目的是合成能够提供纯形式的丝氨醇吡咯而不需任何进一步的从副产物中纯化和分离阶段的丝氨醇吡咯的方法。本专利技术的另一个目的是用于合成丝氨醇吡咯及其取代的衍生物的方法，所述方法能够在没有有机溶剂的帮助下发挥作用，并因此没有需要处理或丢弃的任何废弃产物，因此，结果是保护环境和人体健康的方法。专利技术的另一个目的是易于以有限的能耗和低操作成本实现的合成方法。本专利技术的这些和其它目的借助用于制备式(I)的化合物的方法来实现其中R1、R2、R3、R4独立地选自：氢、C1-C30烷基、C2-C30烯基、C2-C30炔基、C2-C30直链或支链烷基、芳基、烷基-芳基、C2-C30直链或支链烯基-芳基、C2-C30炔基芳基、杂环，所述方法包括以下阶段：a)使式(II)的化合物其中R1、R4独立地选自：氢、C1-C30烷基、C2-C30烯基、C2-C30炔基、C2-C30直链或支链烷基、芳基、烷基-芳基、C2-C30直链或支链烯基-芳基、C2-C30炔基芳基、杂环，并且R5、R6独立地选自：氢、C1-C30烷基、C2-C30烯基、C2-C30炔基、C2-C30直链或支链烷基、芳基、烷基-芳基、C2-C30直链或支链烯基-芳基、C2-C30炔基芳基、杂环，与式(III)的化合物在没有任何溶剂和/或有机稀释剂的情况下反应，从而获得式(IV)的中间体化合物其中R1、R2、R3、R4独立地选自：氢、C1-C30烷基、C2-C30烯基、C2-C30炔基、C2-C30直链或支链烷基、芳基、烷基-芳基、C2-C本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备式(I)的化合物的方法其中R1、R2、R3、R4独立地选自：氢、C1‑C30烷基、C2‑C30烯基、C2‑C30炔基、C2‑C30直链或支链烷基、芳基、烷基‑芳基、C2‑C30直链或支链烯基‑芳基、C2‑C30炔基芳基、杂环，所述方法包括以下步骤：a)使式(II)的化合物其中R1、R4独立地选自：氢、C1‑C30烷基、C2‑C30烯基、C2‑C30炔基、C2‑C30直链或支链烷基、芳基、烷基‑芳基、C2‑C30直链或支链烯基‑芳基、C2‑C30炔基芳基、杂环，和R5、R6独立地选自：氢、C1‑C30烷基、C2‑C30烯基、C2‑C30炔基、C2‑C30直链或支链烷基、芳基、烷基‑芳基、C2‑C30直链或支链烯基‑芳基、C2‑C30炔基芳基、杂环，与式(III)的化合物在没有溶剂和/或有机稀释剂的情况下反应，形成式(IV)的中间体化合物其中R1、R2、R3、R4独立地选自：氢、C1‑C30烷基、C2‑C30烯基、C2‑C30炔基、C2‑C30直链或支链烷基、芳基、烷基‑芳基、C2‑C30直链或支链烯基‑芳基、C2‑C30炔基芳基、杂环；b)通过将反应混合物加热至100至200℃的温度持续1至500分钟的时间，或通过添加碳同素异形体或其衍生物，将式(IV)的化合物转化为式(I)的化合物。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.13 IT MI2014A0010771.一种用于制备式(I)的化合物的方法其中R1、R2、R3、R4独立地选自：氢、C1-C30烷基、C2-C30烯基、C2-C30炔基、C2-C30直链或支链烷基、芳基、烷基-芳基、C2-C30直链或支链烯基-芳基、C2-C30炔基芳基、杂环，所述方法包括以下步骤：a)使式(II)的化合物其中R1、R4独立地选自：氢、C1-C30烷基、C2-C30烯基、C2-C30炔基、C2-C30直链或支链烷基、芳基、烷基-芳基、C2-C30直链或支链烯基-芳基、C2-C30炔基芳基、杂环，和R5、R6独立地选自：氢、C1-C30烷基、C2-C30烯基、C2-C30炔基、C2-C30直链或支链烷基、芳基、烷基-芳基、C2-C30直链或支链烯基-芳基、C2-C30炔基芳基、杂环，与式(III)的化合物在没有溶剂和/或有机稀释剂的情况下反应，形成式(IV)的中间体化合物其中R1、R2、R3、R4独立地选自：氢、C1-C30烷基、C2-C30烯基、C2-C30炔基、C2-C30直链或支链烷基、芳基、烷基-芳基、C2-C30直链或支链烯基-芳基、C2-C30炔基芳基、杂环；b)通过将反应混合物加热至100至200℃的温度持续1至500分钟的时间，或通过添加碳同素异形体或其衍生物，将式(IV)的化合物转化为式(I)的化合物。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于式(II)的化合物与式(III)的化合物的反应的所述步骤a)在没有酸的情况下进行。3.根据前述权利要求中一项或多项所述的方法，其特征在于所述R1、R2、R3和R4优选地独立地选自：氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C2-C18直链或支链烷基、芳基、烷基-芳基、C2-C18直链或支链烯基-芳基、C2-C18炔基芳基、杂环，并且所述R5、R6优选地独立地选自：氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C2-C18直链或支链烷基、芳基、烷基-芳...

【专利技术属性】
技术研发人员：V·巴贝拉，A·奇特里奥，M·S·加林贝蒂，G·莱昂纳尔迪，R·塞巴斯蒂亚诺，S·U·希索蒂亚，A·M·瓦莱利奥，
申请(专利权)人：米兰综合工科大学，
类型：发明
国别省市：意大利;IT