一种吡咯衍生物的合成方法技术

本发明专利技术提出了一种吡咯衍生物的合成方法，其是在反应容器中按摩尔比1：1～1.4：1.3～4依次加入胺、吸电子炔烃、烯烃，按1 mmol胺加入2～4 mL的溶剂的比例加入溶剂，接着加入胺摩尔量0.8%～2%的催化剂Pd(OAc)2、胺摩尔量1.8%～4%的氧化剂K2S2O8、醋酸 2 mL、已腈 2mL,在100℃～120℃油浴条件下反应15～24h，冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，得到产品吡咯衍生物。本发明专利技术具有反应操作简单，反应底物廉价，产率高、选择性好、易分离纯化、污染少的特点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及吡咯衍生物，具体涉及一种吡咯衍生物的合成方法。
技术介绍
吡咯和它的衍生物具有胺的一些性质，在以下几个方面具有很广的应用：1.吡咯及其衍生物是重要的医药中间体，可以参与合成许多药物。如酒石酸右吗拉胺、吡咯卡因、普环定等。2.吡咯及其衍生物也是合成农药、杀虫剂及杀菌剂的一种重要中间体。3.其衍生物还广泛应用于高分子中、新的材料、食品等领域。由于吡咯衍生物具有很广的应用前景和特别的一些生物活性，比如有重要的生理和药理活性，具有抗疟疾和抗菌等其他生物活性，从而人们对于其的研究也越来越深入。主要合成吡咯衍生物的方法有以下三种：1.Knorr吡咯合成方法(J.Am.Chem.Soc.1988,110,2992，Chem.Rev.2013,113,3084，Chem.Soc.Rev.2010,39,4402)，此方法利用α-氨基酮或α-氨基酯和具有更强的α-活波氢的酮酯或二酮类化合物进行缩合反应，生成吡咯及其衍生物。为了避免异构体的产生，一般都选用对称的二酮类化合物作为起始原料，同时为了防止氨基酮的自身缩合，氨基酮可以替换为氨基肟或α-氨基酰胺作原料，从而提高反应的选择性。这个法的优点是它的合成路线较简单，但缺点是反应的产率低，选择性也不好；2.Paal-Knorr反应(Chem.Rev.2008,108,264，Chem.Commun.2016,52,6253)，Pall在Knorr合成法的基础之上利用1,4-二羰基化合物与伯胺为起始原料脱水生成吡咯及其衍生物。此法虽简单易操作，但是产率一般；3.多组分一锅法(Chem.Soc.Rev.1991,20,391)，此法是指在一个合成操作中，将至少两种以上的原料加入到一个反应器中，生成一类新化合物，这种化合物包括底物的主要结构片段，此法虽操作简单，但产率一般，适用范围小。近年来，吡咯衍生物在新型药物创造中有具有重要地位，其合成方法的研究也有很大的进展，2004年，宋智泉使用2-羰基肟与炔烃进行烷基化反应(化学通报,2006,04，306)，同时发生分子内的Michael加成反应，从而生成吡咯衍生物，这种方法虽然简单但是产率不高。2008年，刘静等人采用苯胺和乙二醇直接气相合成吡咯(催化学报2008,02，159)。又如Chandrashaker等人用对称的β-二酮类化合物和α-氨基酮为原料合成了吡咯衍生物(Tetrahedron,2012,68，6957)，此反应的缺点是产率低，选择性也低。2010年，Vivek等人在140℃的微波条件下加热(Angew.Chem.,Int.Ed.2016,55)，用水做溶剂，纳米有机物做催化剂合成了吡咯衍生物的合成。但是此反应温度高，容易导致目标产物的分解。这些合成方法存在很多缺点：反应条件苛刻，反应温度高，压力高，分离困难，反应过程需要酸的量太大，易于腐蚀设备，对设备的要求高，反应的底物限制性较强，合成的吡咯衍生物的结构单一。
技术实现思路
针对现有吡咯衍生物的合成方法所存在的缺陷，本专利技术所要解决的技术问题是提供一种吡咯衍生物的合成方法，该合成方法操作简单，所用原料便宜，并且产率高、选择性好。为解决上述技术问题，本专利技术所采取的技术方案是：一种吡咯衍生物的合成方法，包括以下步骤：在反应容器中按摩尔比1：1～1.4：1.3～4依次加入胺Ⅰ、吸电子炔烃Ⅱ、烯烃Ⅲ，按1mmol胺加入2～4mL的溶剂的比例加入溶剂，接着加入胺摩尔量0.8％～2％的催化剂Pd(OAc)2、胺摩尔量1.8％～4％的氧化剂K2S2O8、醋酸2mL、已腈2mL,在100℃～120℃油浴条件下反应15～24h，冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，得到产品吡咯衍生物；该合成方法的反应通式为：其中，吡咯衍生物的化学结构通式如下：上述结构式中，R1为C1～C6链状烷基、噻吩基、吡咯基、环己基或芳基；R2为-H、苯基或酯基；R3为酯基；R4为C3～C6链状烷基、噻吩基、吡咯基、环己基或芳基。所述的胺Ⅰ为苯胺、邻氟苯胺、间氟苯胺、对氟苯胺、邻氯苯胺、间氯苯胺、对氯苯胺、邻溴苯胺、间溴苯胺、对溴苯胺、邻碘苯胺、邻硝基苯胺、间硝基苯胺、对硝基苯胺、邻甲氧基苯胺、间甲氧基苯胺、对甲氧基苯胺、邻甲基苯胺、间甲基苯胺、对甲基苯胺、邻三氟苯胺、间三氟苯胺、对三氟苯胺、2-苯基乙胺、3-苯基乙胺、4-苯基乙胺、2-噻吩甲胺、2-呋喃甲胺或者正己胺。所述的吸电子炔烃Ⅱ为丁炔二酸二甲酯、丁炔二酸二乙酯、苯丙炔酸甲酯、苯丙炔酸乙酯、丙炔酸甲酯、丁炔酸甲酯、丙炔酸乙酯或者丁炔酸乙酯。所述的烯烃Ⅲ为苯乙烯、邻氟苯乙烯、间氟苯乙烯、对氟苯乙烯、邻氯苯乙烯、间氯苯乙烯、对氯苯乙烯、邻溴苯乙烯、间溴苯乙烯、对溴苯乙烯、邻甲氧基苯乙烯、间甲氧基苯乙烯、对甲氧基苯乙烯、邻甲基苯乙烯、间甲基苯乙烯、对甲基苯乙烯、邻三氟苯乙烯、间三氟苯乙烯、对三氟苯乙烯、2-乙烯基噻吩或者2-乙烯基吡咯。所述的溶剂为已腈、THF或者1，2-二氯乙烷。所述的柱层析条件为：300～400目硅胶柱，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合物，两者体积比为1:20。本方面采用上述技术方案所产生的有益效果是：1.本专利技术利用烯烃代替传统原料炔烃的使用，反应操作比较简单；2.反应底物简单，来源广泛，适合各种官能团取代的胺(包括邻位大位阻的官能团取代的苯胺)，立体效应对反应的影响小；3.本专利技术反应底物廉价，产率高、选择性好、易分离纯化、污染少，步骤简单，可以省略官能团的保护和去保护合成步骤，目标产物吡咯衍生物广泛适用于有机化学反应的配体、药物中间体和光电材料方面。附图说明图1表示化合物1,4-二苯基-2,3-二甲酸甲酯基吡咯的1HNMR表征图；图2表示化合物1,4-二苯基-2,3-二甲酸甲酯基吡咯的13CNMR表征图；图3表示化合物1-对溴苯基-4苯基-苯基-2,3-二甲酸甲酯基吡咯的1HNMR表征图；图4表示化合物1-对溴苯基-4苯基-苯基-2,3-二甲酸甲酯基吡咯的13CNMR表征图。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术一种吡咯衍生物的合成方法作具体说明。实施例1一种1,4-二苯基-2,3-二甲酸甲酯基吡咯的合成方法，包括以下步骤：在25mL耐压反应管中加入1.0mmol(93mg)的苯胺，丁炔二酸二甲酯1.0mmol(142mg)在室温下搅拌10分钟，然后加入2.0mmol苯乙烯(208mg)，0.54g过二硫酸钾，11.2mg醋酸钯，2mL乙腈，2mL乙酸混合后，在100℃条件下搅拌20小时，反应后冷却至室温，加适量的饱和碳酸氢钠溶液，20mL二氯甲烷稀释，最后用10mL水洗，最后水相用10mL二氯甲烷洗两次，合并后的有机相我们用无水硫酸钠干燥。然后通过柱层析法提纯(乙酸乙酯：石油醚＝20:1)，最后的目标产物(4a)298.2mg,产率89％，纯度99.9％。1HNMR(500MHz,CDCl3)ppm:8.43(d,J＝8.0Hz,1H),8.34(d,J＝8.0Hz,2H),8.00(d,J＝8.5Hz,1H),7.92(s,1H),7.80(t,1H),7.51-7.64(m,9H)；13CNMR(500MHz,CDCl3):156.90,149.23,149.05,139本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种吡咯衍生物的合成方法，其特征是包括以下步骤：在反应容器中按摩尔比1：1～1.4：1.3～4依次加入胺Ⅰ、吸电子炔烃Ⅱ、烯烃Ⅲ，按1mmol胺加入2～4mL的溶剂的比例加入溶剂，接着加入胺摩尔量0.8％～2％的催化剂Pd(OAc)2、胺摩尔量1.8％～4％的氧化剂K2S2O8、醋酸2mL、已腈2mL,在100℃～120℃油浴条件下反应15～24h，冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，得到产品吡咯衍生物；该合成方法的反应通式为：其中，吡咯衍生物的化学结构通式如下：上述结构式中，R1为C1～C6链状烷基、噻吩基、吡咯基、环己基或芳基；R2为‑H、苯基或酯基；R3为酯基；R4为C3～C6链状烷基、噻吩基、吡咯基、环己基或芳基。

【技术特征摘要】
1.一种吡咯衍生物的合成方法，其特征是包括以下步骤：在反应容器中按摩尔比1：1～1.4：1.3～4依次加入胺Ⅰ、吸电子炔烃Ⅱ、烯烃Ⅲ，按1mmol胺加入2～4mL的溶剂的比例加入溶剂，接着加入胺摩尔量0.8％～2％的催化剂Pd(OAc)2、胺摩尔量1.8％～4％的氧化剂K2S2O8、醋酸2mL、已腈2mL,在100℃～120℃油浴条件下反应15～24h，冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，得到产品吡咯衍生物；该合成方法的反应通式为：其中，吡咯衍生物的化学结构通式如下：上述结构式中，R1为C1～C6链状烷基、噻吩基、吡咯基、环己基或芳基；R2为-H、苯基或酯基；R3为酯基；R4为C3～C6链状烷基、噻吩基、吡咯基、环己基或芳基。2.根据权利要求1所述的一种吡咯衍生物的合成方法，其特征是所述的胺Ⅰ为苯胺、邻氟苯胺、间氟苯胺、对氟苯胺、邻氯苯胺、间氯苯胺、对氯苯胺、邻溴苯胺、间溴苯胺、对溴苯胺、邻碘苯胺、邻硝基苯胺、间硝基苯胺、对硝基苯胺、邻甲氧基苯胺、间甲氧基苯胺、对甲氧基苯胺、邻甲基苯胺、...

【专利技术属性】
技术研发人员：张旭，徐学锋，
申请(专利权)人：南阳师范学院，
类型：发明
国别省市：河南;41