一种吡咯衍生物的富马酸盐的制备方法技术

本发明专利技术涉及以3-腈基-5-(2-氟-苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯(2)为起始原料，以Pd/C加氢还原，得到3-胺甲基-5-(2-氟-苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-比咯(3)；3与多聚甲醛在硼氢化钠还原后，再与富马酸成盐，得到最终化合物富马酸沃诺拉赞(1)；此制备方法简便易行、收率高，质量好，便于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

：本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种吡咯衍生物的富马酸盐的制备方法。
技术介绍
：化合物专利CN201080018114.9中报道富马酸沃诺拉赞的合成方法，以2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈为起始原料，经环合、脱氯、氰基还原、磺酰胺化、还原胺化、成盐得到富马酸沃诺拉赞；其合成路线如下：此路线不足之处在于：该路线步骤较长，总收率较低。专利CN200680040789.7中报道富马酸沃诺拉赞的合成方法，以1H-吡咯-3-羧酸乙酯、吡啶-3-磺酰氯以及2-氟苯硼酸为起始原料，经溴代、磺酰胺化、suzuki偶联、酯还原成醇、醇氧化成醛、还原胺化、成盐得到富马酸沃诺拉赞；其合成路线如下：此路线不足之处在于：合成步骤较长；起始原料1H-吡咯-3-羧酸乙酯供应较少，不易采购；使用昂贵的贵金属试剂，整个路线不适宜产业化专利WO2008108380A1中报道富马酸沃诺拉赞的合成方法，以1H-吡咯-3-甲醛为原料，经溴代、与吡啶-3-磺酰氯对接、再经suzuki偶联得到5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛，最后经还原胺化成盐得到富马酸沃诺拉赞；其合成路线如下：此路线不足之处在于：使用昂贵的贵金属试剂，成本较高文献(J.Med.Chem.2012，55，4446-4456)中报道富马酸沃诺拉赞的合成方法，以2-溴-1-(2-氟苯基)-乙酮为原料，经取代、环合及还原反应得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛，再与吡啶-3-磺酰氯对接反应得到5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛，最后经还原胺化、成盐得到富马酸沃诺拉赞；其合成路线如下：此路线不足之处在于：合成步骤较长，总收率较低。技术方案本专利技术涉及：以3-腈基-5-(2-氟-苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯(2)为起始原料，以Pd/C加氢还原，得到3-胺甲基-5-(2-氟-苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯(3)；(3)与多聚甲醛在硼氢化钠还原后，再与富马酸成盐，得到最终化合物富马酸沃诺拉赞(1)；此制备方法简便易行、收率高，质量好，便于工业化生产，合成路线如下：第一步工艺条件的优化：催化剂的选择第一步还原反应的催化剂的选择分别Pd/C，Raney-Ni，LiAlH4为催化剂，进行比较，结果如表1所示。表1第一步还原反应的催化剂的选择催化剂催化剂用量反应条件转化率收率10％Pd/C10％1atm，25℃，6h97％90％Raney-Ni10％10atm，50℃，24h52％38％LiAlH4120％15℃，6h100％49％由表1可以看出，LiAlH4作为催化剂时，反应转化率最高，但是产物纯度较差，需要柱层析纯化，收率较低；Raney-Ni作为催化剂时，所需压力较高，转化率最低，产物需要柱层析纯化，收率最低；采用10％Pd/C作为催化剂时，反应条件较为温和，转化率及收率都较高，综上所述，采用10％Pd/C作为催化剂为最优的操作条件。催化剂量的选择：表2Pd/C催化剂的反应条件比较由表2可以看出，10％10％Pd/C催化剂用量时，反应转化率最高，且反应时间较短。当低于10％用量时，反应时间长，且转化率低，随着10％Pd/C用量增加，反应速率和转化率都有所提高；当高于10％用量时，反应速率仍有小幅提高，但转化率基本不变。综上所述，10％10％Pd/C用量时，反应时间短，转化率高，为最优条件。第二步工艺优化：催化剂种类的选择：第二步还原反应氢化剂的选择分别硼氢化钠、三醋酸硼氢化钠、氰基硼氢化钠为氢化剂，进行比较，结果如表2所示。表3第二步还原反应的氢化剂的选择氢化剂氢化剂用量反应条件转化率NaBH41.0-5℃，3h98％NaBHAc31.0-5℃，3h53％NaBH3CN1.0-5℃，4h76％由表3可以看出，NaBHAc3作为氢化剂时，反应转化率最低；NaBH3CN作为氢化剂时，加氢转化率有所改善，但反应时间较长；NaBH4转化率最好，且反应时间最短。综上所述，采用NaBH4作为氢化剂为最优操作条件。催化剂使用量的考察表4硼氢化钠催化剂的反应条件比较由表4可以看出，2.0eqNaBH4、1.5eqNaBH4与1.0eqNaBH4作为催化剂时，转化率基本无差别，考虑到催化剂使用量多后处理复杂，综上所述，1.0eqNaBH4作为催化剂，实验条件较好。精制溶剂考察：本专利技术对于富马酸沃诺拉赞重结晶进行了研究，采用甲醇、乙醇、丙酮、乙腈作为溶剂时，将底物(D)分散于溶剂中，以使底物充分溶解。表5富马酸沃诺拉赞重结晶不同溶剂的比较精制溶剂精制结果收率粗品最大单杂为0.46％，产物纯度98.5％-甲醇最大单杂为0.04％，产物纯度99.8％90％乙醇最大单杂为0.14％，产物纯度99.5％86％乙腈最大单杂为0.25％，产物纯度98.7％76％四氢呋喃最大单杂为0.29％，产物纯度98.7％85％由表5可以看出，乙醇、乙腈与四氢呋喃作为精制溶剂时，精制效果较差，均有大于0.1％的杂质，采用甲醇作为精制溶剂时，精制效果较好，所有杂质均小于0.1％，且收率较高，综上所述，采用甲醇作为精制溶剂，实验条件较好。具体实施方式实施例1：3-胺甲基-5-(2-氟-苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯(3)的合成在室温下，向甲醇(1500.0ml)中加入3-腈基-5-(2-氟-苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯(150.0g)和10％Pd/C(15.0g)，置换氢气后，与1atm压力下，搅拌反应6h，过滤掉Pd/C，滤液减压蒸除溶剂，得到136.5g标题化合物(3)(收率为90％)。1H-NMR(500MHz，d6-CD3OD)，8.868～8.878(d，J＝5，1H)，8.578(s，1H)，7.883～7.899(d，J＝8，1H)，7.609～7.634(m，1H)，7.490～7.532(m，2H)，7.211～7.248(m本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种吡咯衍生物的富马酸盐的制备方法，其特征在于：以3‑腈基‑5‑(2‑氟‑苯基)‑1‑(吡啶‑3‑磺酰基)‑1H‑吡咯为起始原料，以Pd/C加氢还原，得到3‑胺甲基‑5‑(2‑氟‑苯基)‑1‑(吡啶‑3‑磺酰基)‑1H‑吡咯；与多聚甲醛在硼氢化钠还原后，再与富马酸成盐，得到最终化合物富马酸沃诺拉赞。

【技术特征摘要】
1.一种吡咯衍生物的富马酸盐的制备方法，其特征在于：
以3-腈基-5-(2-氟-苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯为起始原料，以
Pd/C加氢还原，...

【专利技术属性】
技术研发人员：程刚，
申请(专利权)人：北京康立生医药技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11