可用作CB2激动剂的吡啶-2-酰胺类制造技术

本发明专利技术涉及可用作cB2激动剂的吡啶‑2‑酰胺类。本发明专利技术公开了式(I)化合物，其中R’至R

【技术实现步骤摘要】
本申请是PCT国际申请日为2012年6月7日，PCT国际申请号为PCT/EP2012/060785、中国国家申请号为201280028511.3、专利技术名称为《可用作CB2激动剂的吡啶-2-酰胺类》的申请的分案申请。本专利技术涉及可用于在哺乳动物中治疗和/或预防的有机化合物，并特别涉及为大麻素受体2的优选激动剂的化合物。式(I)化合物特别可用于治疗或预防例如疼痛，特别是慢性疼痛，动脉粥样硬化，骨质调节，炎症，缺血，再灌注损伤，系统性纤维化，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，慢性同种异体移植肾病(chronicallograftnephropathy)，充血性心力衰竭，心肌梗塞，系统性硬化，肾小球肾病，热损伤，烧伤，肥厚性瘢痕，瘢痕疙瘩，龈炎发热(gingivitispyrexia)，肝硬化(livercirrhosis)或肿瘤。本专利技术特别涉及式(I)化合物其中R1是环烷基，环烷基烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基烷氧基，苯基，卤代苯基，卤代烷基苯基，苯基烷基，卤代苯基烷基，苯基羟基烷基，苯基氧基烷基，苯基烷氧基，烷氧基苯基，卤代苯基氧基，哌啶基磺酰基，四氢吡喃基，3-烷氧基-氮杂环丁烷基，四氢吡喃基烷基，四氢吡喃基烷氧基，四氢噻喃基1，1-二氧化物，1，1-二氧代-[1，2]噻嗪烷-4-基，哌啶-2-酮基，四氢呋喃基烷氧基，吡啶基烷氧基，烷基氧杂环丁烷基烷氧基，羟基卤代烷基氧基，卤代苯基羟基烷基，烷基磺酰基，烷基硫烷基或(卤代)(卤代烷基)苯基；R2是氢，卤素，烷基，卤代烷基，羟基烷基，环烷基，羟基环烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷基氨基，卤代烷基氨基，四氢吡喃基，1H-吡唑基，吡咯烷基，烷基吡咯烷基，卤代吡咯烷基，氧代吡咯烷基，卤代氮杂环丁烷基，羟基氮杂环丁烷基，1，1-二氧-2-异噻唑烷基(isothioazolidinyl)，四氢呋喃基，环烷基氨基，羟基氧杂环丁烷基，烷基磺酰基，氧杂环丁烷基，6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚基，3，3-二氟-2-氧代-氮杂环丁烷基，氧代-氮杂环丁烷基或氧代-吡咯烷基；或R1和R2与它们所连接的环一起形成四氢喹啉基或烷基四氢喹啉基；R3和R4中的一个是氢并且另一个是-(CR5R6)m(CR7R8)n-R9；或R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成哌啶基，1，1-二氧四氢-2H-噻喃基，硫代吗啉基，2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基或1-羟基烷基吡咯烷基；R5和R6独立地选自氢，烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，苯基，哒嗪基，卤代苯基，嘧啶基，烷基硫烷基烷基和烷基磺酰基烷基；或R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成环烷基，四氢吡喃基或氧杂环丁烷基；R7和R8独立地选自氢，烷基和环烷基；R9是烷基，羟基，氰基，羧基，烷氧基羰基，烷基[1，2，4]噁二唑基，噁唑基，噻唑基，[1，3，4]噁二唑基，环烷基，苯基，吡啶基，四氢吡喃基，烷基[1，2，4]噻二唑基，[1，2，4]噻二唑基，烷基氨基羰基，烷基四氢吡喃基，烷基异噁唑基，氨基羰基，吗啉基，二氢-噁唑基，[1，2，4]噁二唑基，羟基环烷基，烷氧基羰基环烷基，烷氧基烷氧基，羟基烷基环烷基，烷氧基吡啶基，哌啶基，羟基哌啶基，羟基烷基哌啶基，异噁唑基，氮杂环丁烷-羰基，烷氧基烷基氨基羰基，环烷基-烷基氨基羰基，卤代氮杂环丁烷基羰基，烷基氧代吡咯烷基，1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩基，1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩基氨基，氨基[1，2，4]噁二唑基，4-烷基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑基，硝基-苯并[1，2，5]噁二唑基，烷基磺酰基，烷基[1，2，4]噻唑基，羟基烷基氨基羰基，氧代四氢呋喃基，(环烷基烷基)(烷氧基羰基)氨基，2-氧代-[1，3]噁嗪烷基(oxazinanyl)，卤代烷基或羟基吡咯烷基氨基羰基；m是0或1；并且n是0，1或2；或其药用盐或酯。大麻素受体是一类细胞膜受体，属于G蛋白-偶联受体超家族。目前存在两种已知亚型，称为大麻素受体1(CB1)和大麻素受体2(CB2)。CB1受体主要表达在中枢神经(即杏仁核小脑，海马体)系统中并且在外周中以较少量表达。由CNR2基因编码的CB2主要在免疫系统的细胞，如巨噬细胞和T-细胞上(Ashton，J.C.等CurrNeuropharmacol2007，5(2)，73-80；Miller，A.M.等BrJPharmacol2008，153(2)，299-308；Centonze，D.，等CurrPharmDes2008，14(23)，2370-42)，和在胃肠系统中(Wright，K.L.等BrJPharmacol2008，153(2)，263-70)外周表达。CB2受体还广泛分布于脑中，其中它主要发现于小胶质细胞而非神经元上(Cabral，G.A.等BrJPharmacol2008，153(2)：240-51)。对于CB2受体激动剂的兴趣在过去十年间稳步提升(目前有30-40专利申请/年)，原因在于早期化合物中的几种已经在许多人类疾病的临床前模型中显示了具有有益效果的事实，所述疾病包括慢性疼痛(Beltramo，M.MiniRevMedChem2009，9(1)，11-25)，动脉粥样硬化(Mach，F.等JNeuroendocrinol2008，20Suppl1，53-7)，骨质调节(Bab，I.等BrJPharmacol2008，153(2)，182-8)，神经炎症(Cabral，G.A.等JLeukocBiol2005，78(6)，1192-7)，缺血/再灌注损伤(Pacher，P.等BrJPharmacol2008，153(2)，252-62)，系统性纤维化(Akhmetshina，A.等ArthritisRheum2009，60(4)，1129-36；Garcia-Gonzalez，E.等Rheumatology(Oxford)2009，48(9)，1050-6)，肝纤维化(Julien，B.等Gastroenterology2005，128(3)，742-55；Munoz-Luque，J.等JPharmacolExpTher2008，324(2)，475-83)。缺血/再灌注(I/R)损伤是在诸如卒中，心肌梗塞，心肺转流术和其他血管手术，以及器官移植的病症中出现的组织损害的主要原因，并且是使各种病因学的循环休克过程复杂化的终器损害的主要机制。所有这些病症特征均在于正常血液供给的中断，导致不充分的组织氧合。再氧合例如再灌注是复原正常组织氧合的最终治疗。但是缺乏来自血液的氧和营养产生病症，其中循环的复原导致进一步的组织损害。再灌注损伤的损害原因部分在于损害的组织的炎性反应。由新回流的血液运送到该区域的白细胞响应组织损害释放大量炎性因子如白细胞介素以及自由基。复原的血流再引入细胞内的氧，其损害细胞蛋白，DNA，和质膜。远端缺血预处理(remoteischemicpreconditioning)(RIPC)代表一种利用身体内源保护能力对抗由缺血和再灌注导致的损伤的策略。其描述其中一个器官或组织的暂时性非致死缺血和再灌注给予对在远端器官或组织中“致死”缺血再灌注损伤的随后事件的抗性的有趣现象。尽管提出了几种假设，但器官或组织的暂时本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物其中R1是环烷基，环烷基烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基烷氧基，卤代烷基苯基，苯基烷基，卤代苯基烷基，苯基羟基烷基，苯基氧基烷基，苯基烷氧基，卤代苯基氧基，哌啶基磺酰基，四氢吡喃基，3‑烷氧基‑氮杂环丁烷基，四氢吡喃基烷基，四氢吡喃基烷氧基，四氢噻喃基1，1‑二氧化物，1，1‑二氧代‑[1，2]噻嗪烷‑4‑基，哌啶‑2‑酮基，四氢呋喃基烷氧基，吡啶基烷氧基，烷基氧杂环丁烷基烷氧基，羟基卤代烷基氧基，卤代苯基羟基烷基，烷基磺酰基，烷基硫烷基或(卤代)(卤代烷基)苯基；R2是氢，卤素，烷基，卤代烷基，羟基烷基，环烷基，羟基环烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷基氨基，卤代烷基氨基，四氢吡喃基，1H‑吡唑基，吡咯烷基，烷基吡咯烷基，卤代吡咯烷基，氧代吡咯烷基，卤代氮杂环丁烷基，羟基氮杂环丁烷基，1，1‑二氧‑2‑异噻唑烷基，四氢呋喃基，环烷基氨基，羟基氧杂环丁烷基，烷基磺酰基，氧杂环丁烷基，6‑氧杂‑1‑氮杂‑螺[3.3]庚基，3，3‑二氟‑2‑氧代‑氮杂环丁烷基，氧代‑氮杂环丁烷基或氧代‑吡咯烷基；或者R1和R2与它们所连接的环一起形成四氢喹啉基或烷基四氢喹啉基；R3和R4中的一个是氢并且另一个是‑(CR5R6)m(CR7R8)n‑R9；或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成哌啶基，1，1‑二氧四氢‑2H‑噻喃基，硫代吗啉基，2‑氧杂‑6‑氮杂‑螺[3.3]庚基或1‑羟基烷基吡咯烷基；R5和R6独立地选自氢，烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，苯基，哒嗪基，卤代苯基，嘧啶基，烷基硫烷基烷基和烷基磺酰基烷基；或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成环烷基，四氢吡喃基或氧杂环丁烷基；R7和R8独立地选自氢，烷基和环烷基；R9是烷基，羟基，氰基，羧基，烷氧基羰基，烷基[1，2，4]噁二唑基，噁唑基，噻唑基，[1，3，4]噁二唑基，环烷基，苯基，吡啶基，四氢吡喃基，烷基[1，2，4]噻二唑基，[1，2，4]噻二唑基，烷基氨基羰基，烷基四氢吡喃基，烷基异噁唑基，氨基羰基，吗啉基，二氢‑噁唑基，[1，2，4]噁二唑基，羟基环烷基，烷氧基羰基环烷基，烷氧基烷氧基，羟基烷基环烷基，烷氧基吡啶基，哌啶基，羟基哌啶基，羟基烷基哌啶基，异噁唑基，氮杂环丁烷‑羰基，烷氧基烷基氨基羰基，环烷基‑烷基氨基羰基，卤代氮杂环丁烷基羰基，烷基氧代吡咯烷基，1，1‑二氧代‑四氢‑1λ6‑噻吩基，1，1‑二氧代‑四氢‑1λ6‑噻吩基氨基，氨基[1，2，4]噁二唑基，4‑烷基‑5‑氧代‑4，5‑二氢‑[1，2，4]噁二唑基，硝基‑苯并[1，2，5]噁二唑基，烷基磺酰基，烷基[1，2，4]噻唑基，羟基烷基氨基羰基，氧代四氢呋喃基，(环烷基烷基)(烷氧基羰基)氨基，2‑氧代‑[1，3]噁嗪烷基，卤代烷基或羟基吡咯烷基氨基羰基；m是0或1；并且n是0，1或2；或其药用盐或酯。...

【技术特征摘要】
2011.06.10 CN PCT/CN2011/0756061.式(I)化合物其中R1是环烷基，环烷基烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基烷氧基，卤代烷基苯基，苯基烷基，卤代苯基烷基，苯基羟基烷基，苯基氧基烷基，苯基烷氧基，卤代苯基氧基，哌啶基磺酰基，四氢吡喃基，3-烷氧基-氮杂环丁烷基，四氢吡喃基烷基，四氢吡喃基烷氧基，四氢噻喃基1，1-二氧化物，1，1-二氧代-[1，2]噻嗪烷-4-基，哌啶-2-酮基，四氢呋喃基烷氧基，吡啶基烷氧基，烷基氧杂环丁烷基烷氧基，羟基卤代烷基氧基，卤代苯基羟基烷基，烷基磺酰基，烷基硫烷基或(卤代)(卤代烷基)苯基；R2是氢，卤素，烷基，卤代烷基，羟基烷基，环烷基，羟基环烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷基氨基，卤代烷基氨基，四氢吡喃基，1H-吡唑基，吡咯烷基，烷基吡咯烷基，卤代吡咯烷基，氧代吡咯烷基，卤代氮杂环丁烷基，羟基氮杂环丁烷基，1，1-二氧-2-异噻唑烷基，四氢呋喃基，环烷基氨基，羟基氧杂环丁烷基，烷基磺酰基，氧杂环丁烷基，6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚基，3，3-二氟-2-氧代-氮杂环丁烷基，氧代-氮杂环丁烷基或氧代-吡咯烷基；或者R1和R2与它们所连接的环一起形成四氢喹啉基或烷基四氢喹啉基；R3和R4中的一个是氢并且另一个是-(CR5R6)m(CR7R8)n-R9；或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成哌啶基，1，1-二氧四氢-2H-噻喃基，硫代吗啉基，2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基或1-羟基烷基吡咯烷基；R5和R6独立地选自氢，烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，苯基，哒嗪基，卤代苯基，嘧啶基，烷基硫烷基烷基和烷基磺酰基烷基；或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成环烷基，四氢吡喃基或氧杂环丁烷基；R7和R8独立地选自氢，烷基和环烷基；R9是烷基，羟基，氰基，羧基，烷氧基羰基，烷基[1，2，4]噁二唑基，噁唑基，噻唑基，[1，3，4]噁二唑基，环烷基，苯基，吡啶基，四氢吡喃基，烷基[1，2，4]噻二唑基，[1，2，4]噻二唑基，烷基氨基羰基，烷基四氢吡喃基，烷基异噁唑基，氨基羰基，吗啉基，二氢-噁唑基，[1，2，4]噁二唑基，羟基环烷基，烷氧基羰基环烷基，烷氧基烷氧基，羟基烷基环烷基，烷氧基吡啶基，哌啶基，羟基哌啶基，羟基烷基哌啶基，异噁唑基，氮杂环丁烷-羰基，烷氧基烷基氨基羰基，环烷基-烷基氨基羰基，卤代氮杂环丁烷基羰基，烷基氧代吡咯烷基，1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩基，1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩基氨基，氨基[1，2，4]噁二唑基，4-烷基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑基，硝基-苯并[1，2，5]噁二唑基，烷基磺酰基，烷基[1，2，4]噻唑基，羟基烷基氨基羰基，氧代四氢呋喃基，(环烷基烷基)(烷氧基羰基)氨基，2-氧代-[1，3]噁嗪烷基，卤代烷基或羟基吡咯烷基氨基羰基；m是0或1；并且n是0，1或2；或其药用盐或酯。2.根据权利要求1的化合物，其中R1是环烷基，环烷基烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基烷氧基，卤代烷基苯基，卤代苯基烷基，卤代苯基氧基，哌啶基磺酰基，四氢吡喃基，四氢吡喃基烷氧基，四氢呋喃基烷氧基，吡啶基烷氧基，羟基卤代烷基氧基，卤代苯基羟基烷基，烷基硫烷基或烷基磺酰基。3.根据权利要求1或2的化合物，其中R1是环烷基，环烷基烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基烷氧基，卤代苯基烷基，卤代苯基氧基，哌啶基磺酰基，四氢吡喃基，四...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡泰丽娜·比桑茨，尤伟·格雷瑟，保罗·哈巴森，金原笃，刘清平，马蒂亚斯·内特科文，马尔科·普鲁诺托，斯蒂芬·勒韦尔，马克·罗杰斯埃文斯，坦贾·舒尔兹加施，克里斯托夫·乌尔默，王志伟，杨武伦，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH