本发明专利技术提供了治理或预防与NMDA受体活性相关的病症化合物、药物组合物和方法，所述病症包括神经性疼痛、中风、外伤性脑损伤、癫痫和相关的神经系统事件或神经变性。化合物具有通式I，或提供了其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物：式I其中：每个(L)k-Ar1是取代的或未取代的单环或双环芳基或杂芳基；W是键、烷基或烯基；X是键、NR1或O，且每个R1和R2独立地是H、烷基、烯基或芳烷基，或R1和R2连到一起形成5-8元环；R3R6选自某些具体的取代基或羰基；Y是键、O、S、SO、SO2、CH2、NH、N(烷基)或NHC(＝0)；且Z是OH、NR6R7、NR8SO2(烷基)、NR8C(O)NR6R7、NR8C(O)O(烷基)、NR8-二氢噻唑或NR8-二氢咪唑，或其中Z可与Ar2稠合以形成所选的杂环。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于作为神经保护药物的包括pH敏感性NMDA受体阻断剂的NMDA受体阻断剂领域，且包括用于治疗由NMDA-受体活化引起的神经变性的方法和组合物。
技术介绍
谷氨酸门控离子通道的NMDA亚型介导中枢神经系统中的神经元之间的兴奋性突触传递(Dingledine 等人(1999), PharmacologicalReviews 51 :7_61)。中风和脑外伤的动物模型确认受影响的神经元释放的谷氨酸可过度刺激N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体，其反过来引起神经元死亡。因此，阻断NMDA受体的化合物被认为是用于中风和脑损伤的治疗的候选物。NMDA受体由NR1、NR2 (A、B、C和D)和NR3 (A和B)亚单位组成，它们决定天然NMDA受体的功能特性。NRl亚单位的单独表达不会产生功能受体。需要一种或多种NR2亚单位的共同表达以形成功能通道。除了谷氨酸之外，NMDA受体需要结合协同激动剂(co-agonist)甘氨酸，以使得该受体具有功能。甘氨酸结合位点位于NRl和NR3亚单位，而谷氨酸结合位点位于NR2亚单位。在静息膜电位，NMDA受体在很大程度上是无活性的，这是由于镁离子对通道孔的电压依赖性阻断。去极化解除这一通道阻断，并允许钙以及其他离子通过。NMDA受体由许多内源和外源化合物调节，所述化合物包括钠、钾和钙离子，其不仅可通过NMDA受体通道，还调节受体的活性。锌通过含有NR2A和NR2B的受体的非竞争性和电压依赖性的方式阻断该通道。聚胺还可加强或抑制谷氨酸介导的响应。中风是美国的第三主要死因，且为成人伤残的最常见的诱因。缺血性中风是约80 %的中风的诱因，在缺血性中风中，血管变得堵塞，并阻断向大脑的一部分的血液供给。缺血性中风一般分成栓塞性中风、栓子中风、全身性灌注不足(分水岭中风或边缘带中风)或静脉血栓形成。已研究NMDA拮抗剂作为用于急性中风的神经保护剂。然而，这些药剂，包括右啡烷、塞福太和盐酸阿替加奈(Cerestat)，都显示出需要阻止这些药剂的试验的某些毒性特征。早期地临床研究表明甘氨酸位点NMDA拮抗剂较小频率地出现拟精神病副作用，然而，临床研究不支持对这些药剂的保护性作用(http://www. emedicine. com/neuro/topic488. htm, Lutsep&Clark “Neuroprotective Agents in Stroke (中风中的神经保护剂)”，2004年4月30日)。癫痫长期被认为是谷氨酸受体拮抗剂的潜在治疗靶。已知NMDA受体拮抗剂在许多癫痫的实验模型中是抗惊厥剂(Bradford(1995)Progress in Neurobiology 47:477-511 ；Goodman&Gliman Thepharmacological basis of therapeutics (治疗药理学基础)[J. G. Hardman和L. E. Limbird编辑]McGraw Hill,New York中的McNamara, J. 0. (2001)Drugs effective in the therapy of the epilepsies (療痫治疗中的有效药物))。NMDA受体拮抗剂在治疗慢性疼痛中也可能是有益的。慢性疼痛包括神经性疼痛，如由外周神经或中枢神经的损伤引起的神经性疼痛，其经常被证明非常难于治疗。用氯胺酮和金刚烷胺治疗慢性疼痛已证实是有效的，并相信由NMDA受体的阻断来介导氯胺酮和金刚烷胺的镇痛效应。数个病例报告已表明，氯胺酮和金刚烷胺的全身性施用基本上降低创伤诱导的神经性疼痛的强度。小规模的双盲随机临床试验证实，金刚烷胺可明显减轻癌症患者的神经性疼痛(Pud等人(1998)，Pain 75 :349_354)，且氯胺酮可减轻具有外周神经损伤的患者(Felsby等人(1996),Pain 64 :283_291)、外周血管疾病的患者(Perrson等人(1998), Acta Anaesthesiol Scand 42 :750_758)或供肾者(Stubhaug 等人(1997), ActaAnaesthesiol Scand 41 :1124_1132)的疼痛。还显著减轻由重复针刺引起的“上发条样疼痛(Wind-up pain)”。这些发现表明,可通过施用NMDA受体拮抗剂防止由伤害性输入引起的中枢致敏。NMDA受体拮抗剂在治疗帕金森病中也可能是有益的(Blandini和Greenamyre(1998),Fundam Clin Pharmacol 12 :4_12)。抗帕金森病的药金刚烷胺是NMDA受体通道阻断剂(Blanpied等人(1997)，JNeurophys 77 =309-323)。在小型临床试验中，金刚烷胺将运动障碍的严重性减轻了 60%,且没有降低L-DOPA的抗帕金森病的效应(Verhagen Metman等人(1998)，Neurology 50:1323-1326)。相似地，另一种 NMDA 受体拮抗剂 CP_101，606在猴子模型中加强了 L-DOPA对帕金森症状的缓解(Steece-Collier等人，(2000)Exper.Neurol. ，163 :239_243)。NMDA受体拮抗剂在治疗脑癌中也可能是有益的。快速生长的脑神经胶质瘤可通过分泌谷氨酸并过度表达NMDA受体杀死邻接的神经元，以致死亡的神经元为生长肿瘤制造了空间，并可释放刺激肿瘤生长的细胞组分。研究显示NMDA受体拮抗剂可体内以及在一些体外模型中降低肿瘤生长的速率(Takano, T.,等人(2001), Nature Medicine7 1010-1015 ；Rothstein, J. D.和 Bren, Η. (2001)Nature Medicine7 :994_995 ；Rzes ki, ff.，等人(2001)，Proc. Nat' I Acad. Sci 98 6372)。尽管NMDA受体拮抗剂可能用于治疗许多非常具有挑战性的病症，但迄今为止，剂量限制性副作用已阻止了 NMDA受体拮抗剂用于这些疾患的临床用途。因此，尽管谷氨酸拮抗剂具有治疗许多严重疾病的巨大潜力，但副作用的严重性已致使许多拮抗剂被禁止，期望可以开发出良好耐受的NMDA受体拮抗剂(Hoyte L等人(2004) TheRise and Fallof NMDA Antagonists for Ischemic Stroke CurrentMolecular Medicine (缺血性中风的 NMDA 拮抗剂的沉浮，当今分子医学)”4(2) : 131-136 ；Muir, K. W.和 Lees，K. R. (1995)Stroke26 503-513 ；Herrling,P. L.编(1997)“Excitatory amino acid clinicalresultswith antagonists (拮抗剂的兴奋性氨基酸临床结果)” AcademicPress ；Parsons等人(1998)Drug News Perspective I1:523569)。pH敏感性NMDA受体NMDA受体的最普遍亚型中的两种本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式I的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物：?式I其中：每个L独立地是C1?C6烷基、C1?C6烷氧基、C(=O)?(C1?C6)?烷基、C1?C6?卤代烷基、烷芳基、羟基、?O?烷基、?O?芳基、?SH、?S?烷基、?S?芳基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基；或两个L基团可与Ar1连接到一起以形成：二氧戊环或环丁基环；k?=?0、1、2、3、4或5；每个Ar1和Ar2独立地是芳基或杂芳基；W是键、C1?C4烷基或C2?C4烯基；X是键、NR1或O；每个R1和R2独立地是H、C1?C6烷基、C2?C6烯基或C6?C12芳烷基；或R1和R2可连接到一起以形成5?8元环；每个R3和R4独立地是H、C1?C6烷基、C1?C6烷氧基、C(=O)?(C1?C6)?烷基、C1?C6卤代烷基、羟基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基；或CR3R4是C=O；n?=?1、2、3或4；每个R5和R6独立地是H、C1?C6烷基、C1?C6烷氧基、C(=O)?(C1?C6)?烷基、C1?C6卤代烷基、羟基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基；或CR5R6是C=O或C=CH2；或其中?NR2??(CR5R6)p?可以是；Y是键、O、S、SO、SO2、CH2、NH、N(C1?C6烷基)或NHC(=O)；Z是OH、NR6R7、NR8SO2(C1?C6烷基)、NR8C(O)NR6R7、NR8C(S)NR6R7、NR8C(O)O(C1?C6烷基)、NR8?二氢噻唑或NR8?二氢咪唑；其中每个R6、R7和R8独立地是H、C1?C6烷基或C6?C12芳烷基；或是、、,、、、、、、或；其中R9和R10每个独立地是H、C1?C6烷基、芳烷基；其中当X是键、Y是O且Ar2是苯基时，Z不是NR8SO2(C1?C6烷基)；且当X是O时，?NR2?(CR5R6)p?不是?NH?C(=O)?。688056dest_path_image002.jpg,dest_path_image003.jpg,dest_path_image005.jpg,dest_path_image007.jpg,dest_path_image009.jpg,556786dest_path_image010.jpg,242939dest_path_image012.jpg,979951dest_path_image014.jpg,dest_path_image015.jpg,441019dest_path_image016.jpg,870863dest_path_image018.jpg,dest_path_image019.jpg,dest_path_image021.jpg,dest_path_image023.jpg...
【技术特征摘要】
2007.06.29 US 60/947,276;2007.07.11 US 60/949,1201. 一种式I的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物2.如权利要求1所述的化合物，其中X是NR1。3.如权利要求2所述的化合物，其中R1和R2连接在一起以形成5-8元环，以致4.如权利要求3所述的化合物，其中是5.如权利要求1所述的化合物，其中-6.如权利要求1所述的化合物，其中W是键。7.如权利要求1所述的化合物，其中Y是O。8.如权利要求1所述的化合物，其中Z是9.如权利要求1所述的化合物，其中10.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物基本上以单一对映体的形式存在。11.一种药物组合物，其包括在药学上可接受的载体中的权利要求1所述的化合物。12.—种治疗或预防神经性疼痛、中风、外伤性脑损伤、癫痫和由NMDA受体活化引起的其他神经系统事件或神经变性的方法，包括向需要其的宿主施用任选地在药学上可接受的载体中的有效量的权利要求1所述的化合物。13.如权利要求12所述的方法，其中所述施用是用于治疗患有神经性疼痛的宿主。14.如权利要求12所述的方法，其中所述施用是用于缓解患有中风或外伤性脑损伤的宿主的神经元损伤。15.一种式V的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物16.如权利要求15所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：DC利奥塔，JP斯奈德，SF特雷内利斯，L威尔逊，C莫斯利，RJ丁莱迪纳，S迈尔斯，YA塔希罗维克，
申请(专利权)人：埃莫里大学，纽罗普公司，
类型：发明
国别省市：
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