N4‑羟基胞苷和衍生物及与其相关的抗病毒用途制造技术

本披露涉及N4‑羟基胞苷衍生物、组合物以及与其相关的方法。在某些实施例中，本披露涉及病毒感染的治疗和预防。

N4 cytidine and hydroxy derivatives and related antiviral use

This disclosure relates to N4 hydroxy cytidine derivatives and related methods and compositions. In some cases, this disclosure involves the treatment and prevention of viral infection.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】N4-羟基胞苷和衍生物及与其相关的抗病毒用途
本披露涉及N4-羟基胞苷核苷衍生物、组合物及与其相关的方法。在某些实施例中，本披露涉及病毒感染的治疗和预防。
技术介绍
东方马脑炎、西方马脑炎和委内瑞拉马脑炎(分别为EEE、WEE和VEE)和基孔肯雅热(Chikungunyafever，CHIK)的病原体是载体传播的病毒(披膜病毒科(Togaviridae)，甲病毒属(Alphavirus))，这些病毒可以通过蚊子叮咬传播给人类。马脑炎病毒是CDCB类病原体，并且CHIK病毒是C类。对经由气溶胶递送的VEE病毒的毒性病毒株用作针对作战人员的生物武器非常担忧。动物研究已经表明，通过气溶胶暴露而感染VEE病毒迅速导致脑部大量感染，而且死亡率和发病率高。参见Roy等人，PathogenesisofaerosolizedEasternequineencephalitisvirusinfectioninguineapigs[豚鼠中气溶胶东方马脑炎病毒感染的发病机制]，VirolJ[病毒学杂志]，2009，6:170。Stuyver等人报告发现β-D-N(4)-羟基胞苷(NHC)具有抗瘟病毒和抗肝炎病毒活性。AntimicrobAgentsChemother[抗微生物剂化疗]，2003，47(1):244-54。Constantini等人报告了对2'-C-MeC、2'-F-2'-C-MeC和NHC对抗诺瓦克病毒的功效的评价。还参见Purohit等人，JMedChem[医用化学杂志]，2012，55(22):9988-9997。Ivanov等人，CollectionofCzechoslovakChemicalCommunications[捷克斯洛伐克化学通讯集]，2006，71(7):1099-1106。Fox等人，JACS，1959，81:178-87。本文引用的参考文献并非对现有技术的承认。
技术实现思路
本披露涉及N4-羟基胞苷和衍生物、药物组合物及与其相关的用途。在某些实施例中，本披露涉及具有化学式I的化合物，化学式I或其药学上可接受的盐、衍生物或前药，如本文所定义的。在某些实施例中，本披露考虑了本文所披露的化合物的衍生物，例如含有一个或多个、相同或不同的取代基的那些化合物的衍生物。在某些实施例中，本披露考虑了包含药学上可接受的赋形剂和本文所披露的化合物的药物组合物。在某些实施例中，该药物组合物是处于片剂、胶囊剂、丸剂或水性缓冲液(例如盐水或磷酸盐缓冲液)的形式。在某些实施例中，该药物组合物包含本文所披露的化合物和推进剂。在某些实施例中，该推进剂是气雾化推进剂，该气雾化推进剂是压缩的空气、乙醇、氮气、二氧化碳、一氧化二氮、氢氟烷烃(HFA)、1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷或其组合。在某些实施例中，本披露考虑了包含如本文所述的化合物或药物组合物的加压或非加压的容器。在某些实施例中，该容器是手动泵喷雾器、吸入器、计量剂量吸入器、干粉吸入器、喷雾器、振动筛网喷雾器、喷射喷雾器或超声波喷雾器。在某些实施例中，本披露涉及治疗或预防病毒感染的方法，这些方法包括向对其有需要的受试者给予本文所披露的有效量的化合物或药物组合物。在某些实施例中，该病毒感染是甲病毒或冠状病毒和黄病毒。在某些实施例中，该病毒感染是正粘病毒科(orthomyxoviridae)或副粘病毒科(paramyxoviridae)。在某些实施例中，该病毒感染选自MERS冠状病毒、东方马脑炎病毒、西方马脑炎病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、罗斯河(RossRiver)病毒、玻瓦桑(Powassan)病毒、巴马森林(BarmahForest)病毒和基孔肯雅病毒。在某些实施例中，将该化合物或药物组合物口服、静脉内或通过肺给予。在某些实施例中，本披露涉及如本文所述的化合物在生产用于治疗或预防病毒感染的药物中的用途。在某些实施例中，本披露涉及通过在形成本文披露的化合物的条件下混合本文披露的起始材料和试剂来制造本文披露的化合物的方法。附图说明图1展示了β-D-N-羟基胞苷的制备。a.TBSCl、DMAP、DIPEA、DCM；b.(2,4,6-iPr)PhSO2Cl、DIPEA、DMAP、DCM；c.NH2OH-HCl、DIPEA、DCM；d.F-来源；e.水性NH2OH、AcOH，50℃。图2展示了本披露的某些实施例。图3展示了本披露的某些实施例。图4显示了来自给予EIDD-01931的小鼠的EIDD-01931平均血浆浓度和药物代谢动力学参数图5显示了EIDD-01931核苷在小鼠器官中的积累图6显示了EIDD-01931三磷酸酯在小鼠器官中的积累图7显示了用EIDD-01931处理的CHIKV激发的小鼠的足垫肿胀减少图8显示了用EIDD-01931处理的CHIKV激发的小鼠中通过PCR产生的CHIKVRNA拷贝的减少具体实施方式在更详细地描述本披露之前，应理解的是本披露不限于所描述的具体实施例，因此这些当然可以改变。还应当理解，本文使用的术语仅是为了描述具体实施例的目的，而并不意图是限制性的，因为本披露的范围将仅由所附权利要求书限定。除非另外定义，本文所用的全部技术术语和科学术语具有与本披露所属领域的普通技术人员通常所理解的相同意义。虽然与本文所述的那些方法和材料相似或等同的任意方法和材料也可以用于实施或测试本披露中，但是现在描述优选的方法和材料。在本说明书中引用的所有公开物和专利通过引用结合在此，就好像每个单独的公开物或专利被确切地并单独地指示为通过引用结合，并且通过引用结合在此从而结合引用的公开物披露和描述这些方法和/或材料。任何公开物的引用内容是针对在提交日之前的披露，并且不能理解为承认因为先前披露而本披露不能获得比这些公开物更早的申请日。此外，所提供的公开日期可能与实际的公开日期不同，实际的公开日期可能需要单独地确认。如将对于本领域技术人员清楚的是，在阅读本披露时，本文描述和展示的单独实施例的每一个具有离散的组成部分和特征，这些组成部分和特征可以在不偏离本披露的范围或精神的情况下易于与任何其他一些实施例的特征分离或组合。可以按照所叙述的事件的顺序或按照逻辑上可行的任何其他顺序来进行任何叙述的方法。除非另外说明，本披露的实施例将采用医学、有机化学、生物化学、分子生物学、药理学等的技术，这些技术是在本领域的技术之内。此类技术在文献中得到充分解释。在某些实施例中，可以处于盐或前药的形式的药学试剂按本文所披露的方法给予，该药学试剂规定以重量计。这是指所叙述的化合物的重量。如果处于盐或前药的形式，则该重量是相应的盐或前药的摩尔当量。必须指出，如在说明书和所附权利要求书中所使用，单数形式“一个/一种(a/an)”和“该(the)”包括复数指示物，除非上下文另外清楚地规定。“受试者”是指任何动物，优选人类患者、牲畜、或家养宠物。如本文所用的术语“预防”和“预防的”包括复发、传播或发作的预防。并不旨在将本披露限制为完全预防。在一些实施例中，该发作被延缓，或该疾病的严重性被降低。如本文所用的术语“治疗”和“治疗的”并不限于受试者(如患者)被治愈并且疾病被根除的情况。相反，本披露的实施例还考虑了仅减轻症状和/或延缓疾病进展的治疗。如本文所用，当用本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，包含药学上可接受的赋形剂和具有化学式I的化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.26 US 62/096915;2015.08.05 US 62/2011401.一种药物组合物，包含药学上可接受的赋形剂和具有化学式I的化合物，或其盐，其中Q是O、-O(C＝O)-、-O(C＝O)脂质、-O(C＝O)V-、NH或NR7；V是O、NH、NR7、S、CH2或CHR7；W是CH2、NH、S或O；X是CH2、CHMe、CMe2、CHF、CF2或CD2；Y是N或CR”；Z是N或CR”；每个R”独立地选自H、D、F、Cl、Br、I、CH3、CD3、CF3、烷基、酰基、烯基、炔基、羟基、甲酰基或SCH3；R1是氢、单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、羰酰基、酯基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基、磷酰胺基或磷酸酯，其中R1任选地被一个或多个相同或不同的R20取代；Y1是O或S；Y2是OH、OR12、O烷基或BH3-M+；Y3是OH或BH3-M+；R2是氢、烷基、烯基、炔基、乙炔基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、羟基甲基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基、叠氮基或杂环基，其中R2任选地被一个或多个相同或不同的R20取代；R3是氢、羟基、烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，其中R3任选地被一个或多个相同或不同的R20取代；R4是氢、羟基、烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，其中R4任选地被一个或多个相同或不同的R20取代；R5是氢、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、乙炔基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、丙二烯基、卤素、硝基、氰基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，其中R5任选地被一个或多个相同或不同的R20取代；R6是氢、羟基、烷氧基、烷基、乙炔基、丙二烯基、卤素、硝基、氰基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，其中R6任选地被一个或多个相同或不同的R20取代；每个R7独立地选自不存在、氢、-(C＝O)O烷基、-(C＝O)烷基、-(C＝O)NH烷基、-(C＝O)N-二烷基、-(C＝O)S烷基、羟基、烷氧基、烷基、高级烷基、(C6-C16)烷基、(C6-C22)烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，其中每个R7任选地被一个或多个相同或不同的R20取代；R8是氢、氘、烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、氰基、羟基、苄氧基、氨基、酰胺基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、叠氮基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，其中R8任选地被一个或多个相同或不同的R20取代；R9是氢、甲基、乙基、叔丁基、烷基、高级烷基、(C6-C16)烷基、(C6-C22)烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、环烷基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，其中R9任选地被一个或多个相同或不同的R20取代；R10是氢、烷基、支链烷基、环烷基、脂质甲基、乙基、异丙基、环戊基、环己基、丁基、戊基、己基、新戊基、苄基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，其中R10任选地被一个或多个相同或不同的R20取代；R11是氢、氘、烷基、甲基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，其中R11任选地被一个或多个相同或不同的R20取代；R12是氢、烷基、芳基、苯基、1-萘基、2-萘基、芳香族、杂芳香族、4-经取代的苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、萘基或杂环基，其中R12任选地被一个或多个相同或不同的R20取代；R13是氢、氘、烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、酰胺基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、脂质、叠氮基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，其中R13任选地被一个或多个相同或不同的R20取代；R14是氢、氘、烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、酰胺基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、脂质、叠氮基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，其中R14任选地被一个或多个相同或不同的R20取代；R20是氘、烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、酰胺基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、叠氮基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，其中R13任选地被一个或多个相同或不同的R21取代；并且R21是卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、碳环基、芳基或杂环基；脂质是C6-22烷基、烷氧基、聚乙二醇或被烷基基团取代的芳基。2.如权利要求1所述的药物组合物，其中Q-R7是OH。3.如权利要求1所述的药物组合物，其中R1是R8是氢、羟基或苄氧基，并且R9是(C6-C22)烷基。4.如权利要求1所述的药物组合物，其中具有化学式I的化合物具有化学式IB，或其盐，其中V是不存在、O、NH、NR15、S、CH2或CHR15；X是CH2、CHMe、CMe2、CHF、CF2或CD2；Y是H、D、F、Cl、Br、I、CH3、CD3、CF3、烷基、酰基、烯基、炔基、羟基、甲酰基或SCH3；R1是氢、单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、羰酰基、酯基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基、磷酰胺基或磷酸酯，其中R1任选地被一个或多个相同或不同的R20取代；Y1是O或S；Y2是OH、OR12、O烷基或BH3-M+；Y3是OH或BH3-M+；R4是氢、羟基、烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，其中R4任选地被一个或多个相同或不同的R20取代；R5是氢、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、乙炔基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、丙二烯基、卤素、硝基、氰基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，其中R5任选地被一个或多个相同或不同的R20取代；R8是氢、氘、烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、氰基、羟基、苄氧基、氨基、酰胺基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、叠氮基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，其中R8任选地被一个或多个相同或不同的R20取代；R9是氢、甲基、乙基、叔丁基、烷基、高级烷基、(C6-C16)烷基、(C6-C22)烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、环烷基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，其中R9任选地被一个或多个相同或不同的R20取代；R10是氢、烷基、支链烷基、环烷基、脂质甲基、乙基、异丙基、环戊基、环己基、丁基、戊基、己基、新戊基、苄基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，其中R10任选地被一个或多个相同或不同的R20取代；R11是氢、氘、烷基、甲基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，其中R11任选地被一个或多个相同或不同的R20取代；R12是氢、烷基、芳基、苯基、1-萘基、2-萘基、芳香族、杂芳香族、4-经取代的苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、萘基或杂环基，其中R12任选地被一个或多个相同或不同的R20取代；R13是氢、氘、烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、酰胺基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、脂质、叠氮基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，其中R13任选地被一个或多个相同或不同的R20取代；R14是氢、氘、烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、酰胺基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、脂质、叠氮基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，其中R14任选地被一个或多个相同或不同的R20取代；R15是氢、脂质、-(C＝O)O烷基、-(C＝O)烷基、-(C＝O)NH烷基、-(C＝O)N-二烷基、-(C＝O)S烷基、羟基、烷氧基、烷基、高级烷基、(C6-C16)烷基、(C6-C22)烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，其中R15任选地被一个或多个相同或不同的R20取代；R20是氘、烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、酰胺基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、叠氮基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，其中R13任选地被一个或多个相同或不同的R21取代；并且R21是卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、碳环基、芳基或杂环基；脂质是C6-22烷基、烷氧基、聚乙二醇或被烷基基团取代的芳基。5.如权利要求1所述的组合物，其中该化合物选自：1-(3，4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-4-((壬酰基氧基)氨基)嘧啶-2-酮、1-(3，4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-4-((((庚基氧基)羰基)氧基)氨基)嘧啶-2-酮、和异丙基(((3，4-二羟基-5-(4-(羟基氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)丙氨酸酯。6.如权利要求1所述的药物组合物，其中具有化学式I的化合物具有化学式IC，或其盐，其中X是CH2、CHMe、CMe2、CHF、CF2或CD2；Y是H、D、F、Cl、Br、I、CH3、CD3、CF3、烷基、酰基、烯基、炔基、羟基、甲酰基或SCH3；R1是氢、单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、羰酰基、酯基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基、磷酰胺基或磷酸酯，其中R1任选地被一个或多个相同或不同的R20取代；Y1是O或S；Y2是OH、OR12、O烷基或BH3-M+；Y3是OH或BH3-M+；R4是氢、羟基、烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，其中R4任选地被一个或多个相同或不同的R20取代；R5是氢、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、乙炔基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、丙二烯基、卤素、硝基、氰基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，其中R5任选地被一个或多个相同或不同的R20取代；R8是氢、氘、烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、氰基、羟基、苄氧基、氨基、酰胺基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、叠氮基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，其中R8任选地被一个或多个相同或不同的R20取代；R9是氢、甲基、乙基、叔丁基、烷基、高级烷基、(C6-C16)烷基、(C6-C22)烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、环烷基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，其中R9任选地被一个或多个相同或不同的R20取代；R10是氢、烷基、支链烷基、环烷基、脂质甲基、乙基、异丙基、环戊基、环己基、丁基、戊基、己基、新戊基、苄基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，其中R10任选地被一个或多个相同或不同的R20取代；R11是氢、氘、烷基、甲基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，其中R11任选地被一个或多个相同或不同的R20取代；R12是氢、烷基、芳基、苯基、1-萘基、2-萘基、芳香族、杂芳香族、4-经取代的苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、萘基或杂环基，其中R12任选地被一个或多个相同或不同的R20取代；R13是氢、氘、烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、酰胺基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、脂质、叠氮基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，其中R13任选地被一个或多个相同或不同的R20取代；R14是氢、氘、烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、酰胺基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、脂质、叠氮基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，其中R14任选地被一个或多个相同或不同的R20取代；R15是氢、-(C＝O)O烷基、-(C＝O)烷基、-(C＝O)NH烷基、-(C＝O)N-二烷基、-(C＝O)S烷基、羟基、烷氧基、烷基、高级烷基、(C6-C16)烷基、(C6-C22)烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，其中R15任选地被一个或多个相同或不同的R20取代；R20是氘、烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、酰胺基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、叠氮基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，其中R13任选地被一个或多个相同或不同的R21取代；并且R21是卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、碳环基、芳基或杂环基；脂质如本文所述。7.如权利要求1所述的药物组合物，其中具有化学式I的化合物具有化学式ID，或其盐，其中W是CH2、NH、S或O；X是CH2、CHMe、CMe2、CHF、CF2或CD2；Y是N或CR”；Z是N或CR”；每个R”独立地选自H、D、F、Cl、Br、I、CH3、CD3、CF3、烷基、酰基、烯基、炔基、羟基、甲酰基或SCH3；R1是氢、单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、羰酰基、酯基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基、磷酰胺基或磷酸酯，其中R1任选地被一个或多个相同或不同的R20取代；Y1是O或S；Y2是OH、OR12、O烷基或BH3-M+；Y3是OH或BH3-M+；R2是氢、烷基、烯基、炔基、乙炔基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、羟基甲基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基、叠氮基或杂环基，其中R2任选地被一个或多个相同或不同的R20取代；R3是氢、羟基、烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，其中R3任选地被一个或多个相同或不同的R20取代；R4是氢、羟基、烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，其中R4任选地被一个或多个相同或不同的R20取代；R5是氢、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、乙炔基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、丙二烯基、卤素、硝基、氰基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，其中R5任选地被一个或多个相同或不同的R20取代；R6是氢、羟基、烷氧基、烷基、乙炔基、丙二烯基、卤素、硝基、氰基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，其中R6任选地被一个或多个相同或不同的R20取代；R8是氢、氘、烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、氰基、羟基、苄氧基、氨基、酰胺基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、叠氮基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，其中R8任选地被一个或多个相同或不同的R20取代；R9是氢、甲基、乙基、叔丁基、烷基、高级烷基、(C6-C16)烷基、(C6-C22)烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、环烷基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，其中R9任选地被一个或多个相同或不同的R20取代；R10是氢、烷基、支链烷基、环烷基、脂质甲基、乙基、异丙基、环戊基、环己基、丁基、戊基、己基、新戊基、苄基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，其中R10任选地被一个或多个相同或不同的R20取代；R11是氢、氘、烷基、甲基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，其中R11任选地被一个或多个相同或不同的R20取代；R12是氢、烷基、芳基、苯基、1-萘基、2-萘基、芳香族、杂芳香族、4-经取代的苯基、4-氟苯基、4-氯苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：GR佩恩特，DB古思里，GR布吕姆林，MG纳楚斯，
申请(专利权)人：埃莫里大学，
类型：发明
国别省市：美国,US