一种用于治疗恶病质的药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及阿糖胞苷或其类似物及酮咯酸或其类似物在治疗恶病质中的应用，并具体提供了一种可用于治疗恶病质的药物组合物。本发明专利技术首次创造性的将阿糖胞苷或其类似物和酮咯酸或其类似物中的一种或几种作为组合物的活性成分用于恶病质的治疗，在动物实验上展现出惊人的治疗疗效。基于恶病质的严重程度，本发明专利技术具有广阔的临床应用前景。

Pharmaceutical composition for treating cachexia and application thereof

The invention relates to the application of cytarabine or its analogues and ketorolac or its analogues in the treatment of cachexia, and specifically provides a pharmaceutical composition for treating cachexia. This invention is the first creative treatment will be one or several cytarabine or its analogues and ketorolac or analogues thereof as active ingredient composition for the treatment of cachexia, showing amazing in animal experiments. Based on the severity of cachexia, the invention has broad clinical application prospect.

【技术实现步骤摘要】
一种用于治疗恶病质的药物组合物及其应用
本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种含有阿糖胞苷和酮咯酸的药物组合物及应用。
技术介绍
恶病质(cachexia)一词来源于希腊语的“kakos”和“hexis”，字面意思是“恶劣的状况”。(Cachexiaasamajorunderestimatedandunmetmedicalneed：factsandnumbersJCachexiaSarcopeniaMuscle(2010)1:1–5)。恶病质的主要症状包括体重减轻，肌肉萎缩，疲乏无力，食欲不振。恶病质医学上的定义是不能通过增加营养可以逆转的体重损失和肌体衰弱。恶病质常见于癌症，艾滋病，败血症，严重创伤，慢性阻塞性肺病，多发性硬化，充血性心脏衰竭，肺结核，家族性淀粉样蛋白多神经病，慢性肾病，囊性纤维化，I型糖尿病和其他渐进性慢性疾病(BiologyofCachexia，JNatlCancerInst(1997)89(23):1763-1773；Cancercachexia,mechanismandtreatment，WorldJGastrointestOncol.2015Apr15；7(4):17–2)。恶病质是能够导致病人死亡危险因素，这意味着这些病人一旦出现恶病质，死亡的可能性将显著增加。据文献报道，癌症病人中30％是直接死于恶病质，而非死于肿瘤占位。除了直接至死之外，恶病质一旦发生对病人的影响非常严重。恶病质不但导致病人身体迅速衰弱直至失去生活自理能力，还会严重降低上述病人对标准治疗的反应和耐受。据统计，80％的晚期癌症病人都出现恶病质症状，给病人极其家属带来极大的痛苦和压力。癌症病人一旦出现严重的恶病质，就代表病人进入终末期。癌症病人的治疗策略将改为以姑息治疗为主，病人的生存时间可以以周计算。除了癌症，恶病质在慢性阻塞性肺病病人身上也有很高的发生率。由于慢性阻塞性肺病病人的基数巨大，发生恶病质的慢性阻塞性肺病病人数目非常大，仅仅美国就320万这样的病人。据文献报道，在世界范围内1％的人口受恶病质困扰，在欧洲、北美和日本就有超过900万的恶病质病人。由于目前临床尚无针对恶病质的有效药物，直接死于恶病质的病人人数在欧洲、北美和日本就达到740万。因此，恶病质是一个非常严重的临床问题，同时在恶病质的治疗上存在一个巨大的未满足的临床需求。目前临床针对恶病质采用的治疗手段主要以改善营养和缓解症状为主。目前使用的药物主要有妊娠素(包括醋酸甲地孕酮和醋酸甲羟孕酮)、以及皮质类固醇(包括地塞米松、甲基强的松龙和强的松龙)。临床研究证据表明，醋酸甲地孕酮和醋酸甲羟孕酮可提高食欲、热量摄取和营养状态，但增加的体重主要以脂肪为主。病人的生存质量和生存期并未得到显著延长。同时存在一定的副作用，包括血栓栓塞、四肢水肿增加、高血压、血糖过多、库欣氏综合征、肾上腺功能抑制和肾上腺机能不足。皮质类固醇能增加病人食欲和让病人产生良好感觉。然而这些作用只限于几周之内。由于长期治疗的明显副作用及它们对恶病质的作用持续时间较短，它们更适用于预期生存时间较短的患者，并且其中体重增加作用不明显，对病人生存期没有延长。因此，目前临床急需既能改善恶病质病人生存质量，又能提高病人生存期的有效药物。
技术实现思路
本专利技术的第一目的在于提供阿糖胞苷或其类似物在制备治疗恶病质药物中的应用。阿糖胞苷是一种嘧啶类核苷类似物，通过抑制细胞DNA的合成，干扰细胞的增殖。最早被伯克利的RichardWalwick等于1959年人工合成。阿糖胞苷的主要用于急性白血病，包括急性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病，也用于淋巴瘤。其中对急性粒细胞白血病效果最好，但阿糖胞苷或其类似物用于恶病质的治疗未见报道。本专利技术所述的恶病质可由肿瘤，艾滋病，败血症，严重创伤，慢性阻塞性肺病，多发性硬化，充血性心脏衰竭，肺结核，家族性淀粉样蛋白多神经病，慢性肾病，囊性纤维化，I型糖尿病和其他渐进性慢性疾病等诱导。优选地，本专利技术所述恶病质由肿瘤诱导，如胰腺癌、肺癌、胃癌和结直肠癌等。本专利技术所述阿糖胞苷类似物包括阿糖胞苷的可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药等。所述酮咯酸类似物为酮咯酸的可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。上述阿糖胞苷可药用盐包括盐酸阿糖胞苷在内的可药用阿糖胞苷盐；溶剂化物是指含有上述药效成分的溶剂化物；水合物是指上述有效成分的含水化合物；包合物是指含有上述有效成分的包合物；其前药包括可在体内反应生成上述有效成分的化合物。阿糖胞苷前药包括但不局限于缬氨酰阿糖胞苷、阿糖胞苷脂肪酸衍生物CP-4055、阿糖胞苷磷酰胺酯、Astarabine(阿糖胞苷和天冬氨酰共价结合物)等，理想的阿糖胞苷类似物如盐酸阿糖胞苷。本专利技术意外发现阿糖胞苷或其类似物单独可用于恶病质的治疗，其能够在不影响肿瘤生长的情况下，改善恶病质小鼠健康状况和延长恶病质小鼠生存期，上述结果表明其对于恶病质的治疗，具有显著的活性。本专利技术的第二目的在于提供酮咯酸或其类似物，或酮咯酸或其类似物与阿糖胞苷或其类似物联合在制备治疗恶病质药物中的应用。酮咯酸是吡咯酸的衍生物，属非甾体抗炎药，抑制PG合成，具有镇痛、抗炎，解热作用及抑制血小板聚集作用。目前临床上酮咯酸主要用于各种疼痛的短期治疗包括各种手术后疼痛(如腹部、胸部、泌尿科、妇科、口腔科、矫形等手术后疼痛)和各种原因引起的急性骨骼肌疼痛，如扭伤、错位、骨折和软组织损伤，以及其他疾病引起的疼痛如产后痛、急性肾绞痛、牙痛、坐骨神经痛、晚期癌痛、创伤痛、胆绞痛等，可作为吗啡、哌替啶的替代品。目前，关于酮咯酸或其类似物用于恶病质的治疗和研究尚未见报道。本专利技术所述酮咯酸类似物为酮咯酸的可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。上述酮咯酸可药用盐包括酮咯酸氨丁三醇在内的酮咯酸可药用盐；溶剂化物是指含有上述药效成分的溶剂化物；水合物是指上述有效成分的含水化合物；包合物是指含有上述有效成分的包合物；其前药包括可在体内反应生成上述有效成分的化合物。酮咯酸的前药包括但不局限于半乳糖基酮咯酸、酮咯酸烷基酯、酮咯酸哌嗪烷基酯、酮咯酸酰胺等。其中，优选酮咯酸氨丁三醇。本专利技术证实了酮咯酸或其类似物单独可用于恶病质的治疗，其能够增加体重和改善生存质量，即说明酮咯酸或其类似物可以对恶病质引起的症状进行有效缓解。进一步地，本专利技术还意外地发现将上述两种活性成分(阿糖胞苷或其类似物与酮咯酸或其类似物)联用时，二者实现了显著的协同效应，能够更理想地应用于恶病质的治疗。本专利技术的第三目的在于提供一种全新的药物组合物，以填补目前临床尚缺乏有效的恶病质治疗药物的空白。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种药物组合物，其活性成分由阿糖胞苷或其类似物及酮咯酸或其类似物的一种或几种组成，优选由阿糖胞苷或其类似物中的一种与酮咯酸或其类似物的一种组成。具体而言，上述药物组合物，可以单独以阿糖胞苷或其类似物的一种或几种作为活性成分，也可以单独以酮咯酸或其类似物的一种或几种作为活性成分，或阿糖胞苷或其类似物与酮咯酸或其类似物各自以其中的一种或几种联用作为活性成分。专利技术人在研究过程中发现，当二者联用时，二者的摩尔用量比变化对于协同效应的程度产生影响，在此基础上的深入研究表明，所本文档来自技高网...

【技术保护点】
阿糖胞苷或其类似物在制备治疗恶病质药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.阿糖胞苷或其类似物在制备治疗恶病质药物中的应用。2.酮咯酸或其类似物，或酮咯酸或其类似物与阿糖胞苷或其类似物联合在制备治疗恶病质药物中的应用。3.一种药物组合物，其特征在于：其活性成分由阿糖胞苷或其类似物及酮咯酸或其类似物的一种或几种组成，优选由阿糖胞苷或其类似物中的一种与酮咯酸或其类似物的一种组成。4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述阿糖胞苷或其类似物和酮咯酸或其类似物联用的摩尔比为154.8～0.8：1。5.根据权利要求3或4所述的药物组合物，其特征在于，所述阿糖胞苷类似物为阿糖胞苷的可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药；所述酮咯酸类似...

【专利技术属性】
技术研发人员：张东旭，
申请(专利权)人：长春诺赛生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：吉林,22