用于治疗副粘病毒的联合治疗制造技术

本文公开了一种化合物的组合，以及使用所述化合物的组合来改善、治疗和/或预防副粘病毒感染的方法。

Combination therapy for the treatment of paramyxovirus

Disclosed herein is a combination of compounds and methods of using the combination of compounds to improve, treat, and / or prevent paramyxovirus infection.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗副粘病毒的联合治疗以引用方式并入任何优先权申请例如在与本申请一起提交的申请数据表或请求中标识了国外或国内优先权要求的任何和所有申请，根据37CFR1.57和细则4.18和20.6以引用方式并入本文。参考序列表本申请与电子格式的序列表一起提交。序列表以创建于2015年8月3日的标题为“ALIOS086.txt”的文件提供，该文件大小约为4kb。序列表的电子格式中的信息以引用方式全文并入本文。
本申请涉及化学、生物化学和医学领域。更具体地，本申请公开了可用于改善、治疗和/或预防副粘病毒的化合物的组合。
技术介绍
呼吸道病毒感染(包括上呼吸道病毒感染和下呼吸道病毒感染)每年影响数百万人，并且是引起数百万人死亡的主要原因。上呼吸道病毒感染涉及鼻、窦、咽和/或喉。下呼吸道病毒感染涉及声带下方的呼吸系统，包括气管、主支气管和肺。核苷类似物是一类已被证实既能在体外又能在体内发挥抗病毒活性的化合物，因此成为治疗病毒感染的广泛研究主题。核苷类似物通常是治疗上无活性的化合物，其通过宿主或病毒酶转化成其相应的活性抗代谢物，活性抗代谢物继而可抑制参与病毒或细胞增殖的聚合酶。活化通过多种机制发生，诸如添加一个或多个磷酸基团和/或与其他代谢过程组合。
技术实现思路
本文公开的一些实施方案涉及用于改善或治疗副粘病毒感染的方法，该方法可包括向已感染副粘病毒的受治疗者施用有效量的一种或多种化合物(A)和一种或多种化合物(B)或者前述任何化合物的药学上可接受的盐的组合，其中副粘病毒感染可选自呼吸道合胞病毒感染、副流感病毒感染和偏肺病毒(metapneumovirus)感染。本文公开的其他实施方案涉及用于改善或治疗副粘病毒感染的方法，该方法包括使已感染副粘病毒的细胞与有效量的一种或多种化合物(A)和一种或多种化合物(B)或者前述任何化合物的药学上可接受的盐的组合接触，其中副粘病毒感染可选自呼吸道合胞病毒感染、副流感病毒感染和偏肺病毒感染。本文公开的其他实施方案涉及有效量的一种或多种化合物(A)和一种或多种化合物(B)或者前述任何化合物的药学上可接受的盐的组合在改善或治疗副粘病毒感染方面的用途，其中副粘病毒感染可选自呼吸道合胞病毒感染、副流感病毒感染和偏肺病毒感染。本文公开的其他实施方案涉及有效量的一种或多种化合物(A)和一种或多种化合物(B)或者前述任何化合物的药学上可接受的盐的组合在改善或治疗副粘病毒感染方面的用途，其中副粘病毒感染可选自呼吸道合胞病毒感染、副流感病毒感染和偏肺病毒感染。附图说明图1示出了示例性抗RSV剂。具体实施方式副粘病毒(Paramyxoviridae)科是单链RNA病毒科。副粘病毒科的几个属包括呼吸道病毒、腮腺炎病毒、肺病毒和偏肺病毒。通过与受污染的呼吸飞沫或污染物直接或亲密接触，这些病毒可在人与人之间传播。人呼吸道合胞病毒(RSV)是一种肺病毒，并且是负单链RNA病毒。RSV可引起呼吸道感染，并且可与细支气管炎和肺炎相关。RSV感染的症状包括咳嗽、打喷嚏、流鼻涕、发烧、食欲减退、喉咙痛、头痛和气喘。RSV是世界范围内一岁以下儿童患细支气管炎和肺炎的最常见原因，并且可能是较大儿童和成人患气管支气管炎的原因。在美国，每年有75,000至125,000婴儿因RSV住院。在65岁以上的成人中，估计RSV已经造成14,000人死亡以及177,000人住院。目前，感染RSV的人对于治疗方案的选择有限。抗生素(通常用于治疗细菌感染的处方药)和非处方药物对于治疗RSV并没有效果，可能只能帮助缓解一些症状。在病情严重的情况下，处方中可开出喷雾式支气管扩张剂(诸如沙丁胺醇)，以减轻一些症状(诸如气喘)。(RSV-IGIV，MedImmune，批准用于24个月以下的高危儿童)和(帕利珠单抗，MedImmune，批准用于24个月以下的高危儿童)已被批准用于预防RSV，并且(利巴韦林气雾剂，ICNpharmaceuticals)已被批准用于治疗RSV。副流感病毒通常是负义RNA病毒。呼吸道病毒的种类包括人副流感病毒1和人副流感病毒3，腮腺炎病毒的种类包括人副流感病毒2和人副流感病毒4。人副流感病毒包括四种血清型(HPIV-1、HPIV-2、HPIV-3和HPIV-4)，人副流感病毒4(HPIV-4)包括两种抗原亚型(A和B)。人副流感病毒可引起上呼吸道感染和下呼吸道感染。人副流感病毒1(HPIV-1)和人副流感病毒2(HPIV-2)可与格鲁布性喉头炎相关，人副流感病毒3(HPIV-3)可与细支气管炎和肺炎相关。根据疾病控制和预防中心(CDC)的信息，目前还没有针对人副流感病毒的疫苗。其中一种偏肺病毒是人偏肺病毒。人偏肺病毒是负单链RNA病毒。人偏肺病毒可引起呼吸道感染，诸如人类(例如幼儿)的上呼吸道感染和下呼吸道感染。呼吸道感染包括感冒、格鲁布性喉头炎、肺炎、支气管炎、气管支气管炎和细支气管炎。症状可包括咳嗽、流鼻涕、鼻塞、喉咙痛、发烧、呼吸困难、呼吸异常快速、气喘呕吐、腹泻和耳部感染。定义除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。除非另有说明，否则本文引用的所有专利、申请、已公开的申请和其他公开均以引用方式全文并入。在本文的术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，否则以该部分中的术语为准。如本文所用，任何“R”基团(诸如但不限于R1A、R2A、R3A、R4A、R5A、R6A、R7A、R8A、R9A、R10A、R11A、R12A、R13A、R14A、R15A、R16A、R17A、R18A、R19A、R20A、R21A、R22A、R23A、R24A、R25A、R26A、R27A、R28A、R29A、R30A、R31A、R32A、R33A、R34A、R35A、R36A、R37A和R38A)表示可连接到所指示的原子的取代基。R基团可以是被取代的或未被取代的。如果两个“R”基团被描述为“结合在一起”，则R基团和它们所连接的原子可形成环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环。例如但不限于，如果NRaRb基团的Ra和Rb被表示为“结合在一起”，则意味着它们彼此共价结合形成环：此外，作为替代，如果两个“R”基团被描述为与它们所连接的原子“结合在一起”形成环，则R基团不限于前面定义的变量或取代基。每当基团被描述为“任选地被取代”时，该基团可以是未被取代的，或者被一个或多个所指示的取代基取代。同样，当基团被描述为“未被取代或被取代”，如果是被取代，则取代基可选自一个或多个所指示的取代基。如果没有指示取代基，则意味着所指示的“任选地被取代的”或“被取代的”基团可被一个或多个基团取代，该一个或多个基团单独且独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)、杂环基(烷基)、羟基、烷氧基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、C-羧基、O-羧基、异氰酸基、硫氰酸基、异硫氰酸基、硝基、亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、单取代的氨基基团和双取代的氨基基团。如本文所用，“Ca至Cb”(其中“a”和“b”为整数)是指烷基、烯基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于改善或治疗副粘病毒感染的方法，所述方法包括向已感染所述副粘病毒的受治疗者施用有效量的化合物(A)和一种或多种化合物(B)或者前述任何化合物的药学上可接受的盐的组合，其中：所述化合物(A)具有以下结构：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.05 US 62/033551;2014.10.06 US 62/060445;201.一种用于改善或治疗副粘病毒感染的方法，所述方法包括向已感染所述副粘病毒的受治疗者施用有效量的化合物(A)和一种或多种化合物(B)或者前述任何化合物的药学上可接受的盐的组合，其中：所述化合物(A)具有以下结构：其中：R1选自H、任选地被取代的酰基、任选地被取代的O-连接的氨基酸和R2为氯或叠氮基；R3选自OH、-OC(＝O)RA1和任选地被取代的O-连接的氨基酸；R4和R5独立地为H或D；R6和R7独立地为不存在、H、RA1为任选地被取代的C1-24烷基；RA2独立地选自H、任选地被取代的C1-24烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的-O-C1-24烷基、任选地被取代的-O-芳基、任选地被取代的-O-杂芳基、任选地被取代的-O-单环杂环基、RA3选自H、任选地被取代的C1-24烷基和任选地被取代的芳基；RC1和RC2独立地选自H、任选地被取代的C1-24烷基和任选地被取代的芳基；s为0、1、2或3；t为0或1；并且Z1为O或S；一种或多种化合物(B)选自抗RSV抗体、融合蛋白抑制剂、N-蛋白抑制剂、RSV聚合酶抑制剂、IMPDH抑制剂、干扰素和抑制RSV病毒的其他化合物，或者前述任何化合物的药学上可接受的盐；并且所述副粘病毒感染选自呼吸道合胞病毒感染、副流感病毒感染和偏肺病毒(metapneumovirus)感染。2.一种用于改善或治疗副粘病毒感染的方法，所述方法包括使已感染所述副粘病毒的细胞与有效量的化合物(A)和一种或多种化合物(B)或者前述任何化合物的药学上可接受的盐的组合接触，其中：所述化合物(A)具有以下结构：其中：R1选自H、任选地被取代的酰基、任选地被取代的O-连接的氨基酸、R2为氯或叠氮基；R3选自OH、-OC(＝O)RA1和任选地被取代的O-连接的氨基酸；R4和R5独立地为H或D；R6和R7独立地为不存在、H、R8、R9和每个R10独立地为不存在或H；RA1为任选地被取代的C1-24烷基；RA2独立地选自H、任选地被取代的C1-24烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的-O-C1-24烷基、任选地被取代的-O-芳基、任选地被取代的-O-杂芳基、任选地被取代的-O-单环杂环基、RA3选自H、任选地被取代的C1-24烷基和任选地被取代的芳基；RC1和RC2独立地选自H、任选地被取代的C1-24烷基和任选地被取代的芳基；m为1或2；s为0、1、2或3；t为0或1；并且Z1为O或S；一种或多种化合物(B)选自抗RSV抗体、融合蛋白抑制剂、N-蛋白抑制剂、RSV聚合酶抑制剂、IMPDH抑制剂、干扰素和抑制RSV病毒的其他化合物，或者前述任何化合物的药学上可接受的盐；并且所述副粘病毒感染选自呼吸道合胞病毒感染、副流感病毒感染和偏肺病毒感染。3.有效量的化合物(A)和一种或多种化合物(B)或者前述任何化合物的药学上可接受的盐的组合在制备用于改善或治疗副粘病毒感染的药物中的用途，其中：所述化合物(A)具有以下结构：其中：R1选自H、任选地被取代的酰基、任选地被取代的O-连接的氨基酸、R2为氯或叠氮基；R3选自OH、-OC(＝O)RA1和任选地被取代的O-连接的氨基酸；R4和R5独立地为H或D；R6和R7独立地为不存在、H、R8、R9和每个R10独立地为不存在或H；RA1为任选地被取代的C1-24烷基；RA2独立地选自H、任选地被取代的C1-24烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的-O-C1-24烷基、任选地被取代的-O-芳基、任选地被取代的-O-杂芳基、任选地被取代的-O-单环杂环基、RA3选自H、任选地被取代的C1-24烷基和任选地被取代的芳基；RC1和RC2独立地选自H、任选地被取代的C1-24烷基和任选地被取代的芳基；m为1或2；s为0、1、2或3；t为0或1；并且Z1为O或S；一种或多种化合物(B)选自抗RSV抗体、融合蛋白抑制剂、N-蛋白抑制剂、RSV聚合酶抑制剂、IMPDH抑制剂、干扰素和抑制RSV病毒的其他化合物，或者前述任何化合物的药学上可接受的盐；并且所述副粘病毒感染选自呼吸道合胞病毒感染、副流感病毒感染和偏肺病毒感染。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法或用途，其中所述副粘病毒感染为呼吸道合胞病毒感染。5.根据权利要求4所述的方法或用途，其中所述RSV为A型。6.根据权利要求4所述的方法或用途，其中所述RSV为B型。7.根据权利要求1至3中任一项所述的方法或用途，其中所述副粘病毒感染为副流感病毒感染。8.根据权利要求1至3中任一项所述的方法或用途，其中所述副粘病毒感染为偏肺病毒感染。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法或用途，其中一种或多种化合物(B)为抗RSV抗体。10.根据权利要求9所述的方法或用途，其中所述抗RSV抗体选自RSV-IGIV帕利珠单抗(嵌合人源化IgG单克隆抗体)和莫维珠单抗(motavizumab)(MEDI-524，人源化单克隆抗体)。11.根据权利要求1至8中任一项所述的方法或用途，其中一种或多种化合物(B)为融合蛋白抑制剂。12.根据权利要求11所述的方法或用途，其中所述融合蛋白抑制剂选自1-环丙基-3-[[1-(4-羟丁基)苯并咪唑-2-基]甲基]咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮(BMS-433771)，4，4″-双-{4，6-双-[3-(双-氨甲酰基甲基-氨磺酰基)-苯基氨基]-(1，3，5)三嗪-2-基氨基}-二苯基-2，2″-二磺酸(RFI-641)，4，4′-双[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-双(2-氨甲酰基乙基)-磺酰亚氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]-二苯基-2，2′-二磺酸，二钠盐(CL387626)，2-[[2-[[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]氨基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-甲基-3-吡啶醇(JNJ-2408068)，2-[[6-[[[2-(3-羟丙基)-5-甲基苯基]氨基]甲基]-2-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基]苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基吡啶-3-醇(TMC-353121)，5，5′-双[1-(((5-氨基-1H-四唑基)亚氨基)甲基)]2，2′，4″-次甲基三苯酚(VP-14637、MDT-637)，N-(2-羟乙基)-4-甲氧基-N-甲基-3-(6-甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-a]酞嗪-3-基)苯磺酰胺(P13)，2-((2-((1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)氨基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-醇(R170591)，1，4-双(3-甲基吡啶-4-基)-1，4-二氮杂环庚烷(C15)，(R)-9b-(4-氯苯基)-1-(4-氟苯甲酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1′，2′：1，2]吡咯并[3，4-c]吡啶-5(9bH)-酮(BTA9981)，[2，2-双(二十二烷氧基-氧甲基)丙基-5-乙酰唑胺基-3，5-二脱氧-4，7，8，9-四-O-(钠-氧磺酰基)-D-甘油-D-半乳-2-nonulopyranosid]酯(MBX-300)，BTA-C286，N-(2-((S)-2-(5-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)-4-氯苯基)甲烷磺酰胺(GS-5806)，抗-RSV纳米体和肽融合抑制剂，或者前述任何物质的药学上可接受的盐。13.根据权利要求12所述的方法或用途，其中所述肽融合抑制剂选自：具有序列DEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELL的肽(T-67)和具有序列FDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVNAGKST的肽(T-118)。14.根据权利要求1至8中任一项所述的方法或用途，其中一种或多种化合物(B)为N-蛋白抑制剂。15.根据权利要求14所述的方法或用途，其中所述N-蛋白抑制剂选自(S)-1-(2-氟苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)脲(RSV-604)、STP-92(通过基于纳米颗粒的递送体系递送的siRNA，Sirnaomics)和iKT-041(Inhibikase)，或者它们的药学上可接受的盐。16.根据权利要求1至8中任一项所述的方法或用途，其中一种或多种化合物(B)为RSV聚合酶抑制剂。17.根据权利要求16所述的方法或用途，其中所述RSV聚合酶抑制剂选自6-{4-[(二苯基-2-基羰基)氨基]苯甲酰基}-N-环丙基-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，2-d][1]苯并氮杂-2-羧酰胺(YM-53403)，N-环丙基-5-(4-(2-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺基)苯甲酰基)-5，6，7，10-四氢苯并[b]环戊并[d]氮杂-9-羧酰胺，6-(4-(2-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)烟酰胺基)苯甲酰基)-N-环丙基-5，6-二氢-4H-苯并[b]噻吩并[2，3-d]氮杂-2-羧酰胺，4-氨基-8-(3-{[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基}丙基)-6，6-二甲基-2-(4-甲基-3-硝基苯基)-1H-咪唑并[4，5-h]-异喹啉-7，9(6H，8H)-二酮和6-(4-(2-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)烟酰胺基)苯甲酰基)-N-环丙基-5，6-二氢-4H-苯并[b]噻吩并[2，3-d]氮杂-2-羧酰胺(AZ27)，或者前述任何物质的药学上可接受的盐。18.根据权利要求1至8中任一项所述的方法或用途，其中一种或多种化合物(B)为IMPDH抑制剂。19.根据权利要求18所述的方法或用途，其中所述IMPDH抑制剂选自利巴韦林，5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-羧酰胺(EICAR)，4-羟基-3-β-D-呋喃核糖基吡唑-5-羧酰胺(吡唑呋喃菌素)，1-((2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰亚胺(塔利韦林、韦拉米定)，1，3，4-噻二唑-2-基氰胺(LY253963)，四氢呋喃-3-基-3-(3-(3-甲氧基-4-(噁唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸酯(VX-497)，(4E)-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)-4-甲基己-4-烯酸(enoicacid)(麦考酚酸)和2-吗啉-4-基乙基-(E)-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1H-2-苯并呋喃-5-基)-4-甲基己-4-烯酸酯(麦考酚酸莫酯)，或者前述任何物质的药学上可接受的盐。20.根据权利要求1至8中任一项所述的方法或用途，其中一种或多种化合物(B)为干扰素。21.根据权利要求20所述的方法或用途，其中所述干扰素为聚乙二醇化干扰素。22.根据权利要求20至21中任一项所述的方法或用途，其中所述干扰素为1型干扰素。23.根据权利要求22所述的方法或用途，其中所述1型干扰素为α-干扰素(IFN-α)。24.根据权利要求23所述的方法或用途，其中所述IFN-α选自聚乙二醇化干扰素-α-2a聚乙二醇化干扰素-α-2b(PEG-)和干扰素alfacon-125.根据权利要求20至21中任一项所述的方法或用途，其中所述1型干扰素为β-干扰素(IFN-β)。26.根据权利要求20至21中任一项所述的方法或用途，其中所述干扰素为2型干扰素。27.根据权利要求20至21中任一项所述的方法或用途，其中所述干扰素为3型干扰素。28.根据权利要求27所述的方法或用途，其中所述3型干扰素为λ-干扰素(IFN-λ)。29.根据权利要求28所述的方法或用途，其中所述IFN-λ为聚乙二醇化干扰素λ。30.根据权利要求1至8中任一项所述的方法或用途，其中一种或多种化合物(B)为抑制RSV病毒的其他化合物。31.根据权利要求30所述的方法或用途，其中所述其他化合物选自双链RNA寡核苷酸，5-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-异噁唑-4-羧酰胺(来氟米特)，N-(2-氯-4-甲基苯基)-2-((1-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硫代)丙酰胺(JMN3-003)，Medi-559，Medi-534，Medi-557，重组人类CC10的气管内制剂(CG-100)，高滴度的人类免疫球蛋白(RI-001，ADMABiologicsInc.)和抗G蛋白的非中和性mAb(mAb131-2G)，或者前述任何物质的药学上可接受的盐。32.根据权利要求31所述的方法或用途，其中所述双链RNA寡核苷酸为ALN-RSV01或ALN-RSV02。33.根据权利要求1至8中任一项所述的方法或用途，其中化合物(B)为具有以下结构的式(B1)：或其立体异构体形式，其中Het为具有式(b)、(c)、(d)或(e)的杂环每个X独立地为C或N，假定至少一个X为N；当Het具有式(b)并且X为C时，R1b存在；每个R1b独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2和B(O-C1-C6烷基)2；当其所键合的X为N时，R1b不存在；R2b为-(CR8R9)m-R10b；每个R6独立地选自H、C1-C6烷基、COOCH3和CONHSO2CH3；每个R7独立地选自OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)和N(C1-C6烷基)2；每个R8和R9独立地选自H、C1-C10烷基和C3-C7环烷基；或者R8和R9结合在一起形成任选地含有一个或多个选自N、S和O的杂原子的4至6元脂族环；R10b选自H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12和含有一个氧原子的4至6元饱和环；m为2至6的整数；R11选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基和吡唑基，各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自CF3、CH3、OCH3、OCF3和卤素；R12选自苯基、吡啶基和吡唑基，各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自CF3、CH3、OCH3、OCF3和卤素；或者R12为C1-C6烷基或C3-C7环烷基，各自被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自CF3、CH3、OCH3、OCF3和卤素；当Het具有式(c)时，R1c存在；每个R1c独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2和B(O-C1-C6烷基)2；R3c选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基和CO(R7c)；R2c为-(CR8R9)m-R10c；R7c选自OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)、N(C1-C6烷基)2、NR8R9和NR9R10c；R10c选自H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(＝NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8和含有一个氧原子的4至6元饱和环；当Het具有式(d)并且X为C时，R1d存在；每个R1d独立地选自H、OH、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2和B(O-C1-C6烷基)2；当其所键合的X为N时，R1d不存在；R3d选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基和CO(R7)；R2d为-(CR8R9)m-R10d；R10d选自H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8和含有一个氧原子的4至6元饱和环；每个Y独立地为C或N；当Het具有式(e)并且Y为C时，R1e存在；每个R1e独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2和B(O-C1-C6烷基)2；当其所键合的Y为N时，R1e不存在；R3e选自H、卤素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e、C≡C-R10e和C＝C-R10c；R10e选自H、R11、C1-C6烷氧基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8和含有一个氧原子的4至6元饱和环；R4选自叔丁基、Het1、芳基、Het2、CH(CH3)(CF3)和被一个或多个选自卤代物和C1-C4烷基的取代基取代的C3-C7环烷基；芳基代表苯基或萘基；所述芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤代物、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CF3O、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12或C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基；Het1代表含有一个N原子的4至6元饱和环，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤代物、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-C4烷基)、(C＝S)NH(C1-C4烷基)、C1-C4烷基和被一个羟基取代的C1-C4烷基；或者Het1代表含有一个O原子的4至6元饱和环，其被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤代物、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C＝O)(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-C4烷基)和C1-C4烷基；或者Het代表含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的双环7至11元非芳族杂环，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤代物、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-C4烷基)、(C＝S)NH(C1-C4烷基)、C1-C4烷基和被一个羟基取代的C1-C4烷基；Het2代表含有一个或多个各自独立地选自O、S和N的杂原子的单环5至6元芳族杂环，或含有一个或多个各自独立地选自O、S和N的杂原子的双环8至12元芳族杂环；所述Het2任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤代物、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONRV2、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12；Z为C或N；当Z为C时，R5存在，此时R5选自氢、CF3和卤素；当Z为N时，R5不存在；或其药学上可接受的加成盐或溶剂合物。34.根据权利要求1至8中任一项所述的方法或用途，其中化合物(B)为具有以下结构的式(B2)：其互变异构体或立体异构体形式，其中Het为具有式(a)的杂环R1a为Br或Cl；R2a为-(CR8aR9a)n-R10a；每个R8a和R9a独立地选自H、C1-C10烷基和C3-C7环烷基；或者R8a和R9a结合在一起形成4至6元脂族环；其中所述4至6元脂族环任选地含有一个或多个选自N、S和O的杂原子；R10a选自H、C1-C6烷基、R11、OH、CF3、CHF2、F、Cl、SO2CH3、SO2C3-C7环烷基、NR8aSO2R8a、SO2NR8aR9a、NR8aSO2C3-C7环烷基、CN、NR8aR9a、COOH、COOR8a、CONR8aR9a、OCOC1-C6烷基、CONR8aSO2R9a、CONR8aSO2NR8aR9a、4至6元脂族环和5至6元芳族环；其中所述脂族环或所述芳族环任选地含有一个或多个选自N、S和O的杂原子；R11选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基和吡唑基，各自被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自CF3、CH3、OCH3、OCF3和卤素；n为值是1至6的整数；R5选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、CF3和卤代物；R4选自氢、叔丁基、C3-C7环烷基、CH(CH3)(CF3)、C2-C10烯基、CH2CF3、SO2CH3、-CH2-对-氟苯基、芳基、Het1、Het2和被一个或多个选自卤代物和C1-C4烷基的取代基取代的C3-C7环烷基；芳基代表苯基或萘基；所述芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤代物、C1-C4烷氧基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8aR9a、COOR8a、CON(R8a)SO2R9a、CON(R8a)SO2N(R8aR9a)、NR8aR9a、NR8aCOOR9a、OCOR8a、NR8aSO2R9a、SO2NR8aR9a、SO2R8a、OCONR8aR9a、OCONR8aR11a、N(R8a)CON(R8aR9a)、N(R8a)COOR11a和C1-C4烷基；Het1代表含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的单环4至6元非芳族杂环，或含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的双环7至11元非芳族杂环；所述Het1任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤代物、C1-C4烷氧基、SO2R8aC1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、CO(芳基)、COHet2、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、NH(C＝O)(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-C4烷基)、(C＝S)NH(C1-C4烷基)、C1-C4烷基和被一个羟基取代的C1-C4烷基；Het2代表含有一个或多个各自独立地选自O、S和N的杂原子的单环5至6元芳族杂环，或含有一个或多个各自独立地选自O、S和N的杂原子的双环8至12元芳族杂环；所述Het2任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤代物、C1-C4烷氧基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8aR9a、COOR8a、CON(R8a)SO2R9a、CON(R8a)SO2N(R8aR9a)、NR8aR9a、NR8aCOOR9a、OCOR8a、NR8aSO2R9a、SO2NR8aR9a、SO2R8a、OCONR8aR9a、OCONR8aR11a、N(R8a)CON(R8aR9a)、N(R8a)COOR11a和C1-C4烷基；R11a选自苯基、吡啶基和吡唑基，各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自CF3、CH3、OCH3、OCF3和卤素；或者R11a为C1-C6烷基或C3-C7环烷基，各自被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自CF3、CH3、OCH3、OCF3和卤素；Z为CH或N；或其药学上可接受的加成盐或溶剂合物。35.根据权利要求1至8中任一项所述的方法或用途，其中化合物(B)为具有以下结构的式(B3)：其互变异构体或立体异构体形式，其中Het为具有式(b)、(c)、(d)或(e)的杂环每个X独立地为C或N，假定至少一个X为N；当Het具有式(b)并且X为C时，R1b存在；每个R1b独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2和B(O-C1-C6烷基)2；当其所键合的X为N时，R1b不存在；R2b为-(CR8R9)m-R10b；每个R6独立地选自H、C1-C6烷基、COOCH3和CONHSO2CH3；每个R7独立地选自OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)和N(C1-C6-烷基)2；每个R8和R9独立地选自H、C1-C6烷基和C3-C7环烷基；或者R8和R9结合在一起形成任选地含有一个或多个选自N、S和O的杂原子的4至6元脂族环；R10b选自H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12和含有一个氧原子的4至6元饱和环；R11选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基和吡唑基，各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自CF3、CH3、OCH3、OCF3和卤素；R12选自苯基、吡啶基和吡唑基，各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自CF3、CH3、OCH3、OCF3和卤素；或者R12为C1-C6烷基或C3-C7环烷基，各自被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自CF3、CH3、OCH3、OCF3和卤素；m为2至6的整数；当Het具有式(c)时，R1c存在；每个R1c独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2和B(O-C1-C6烷基)2；R3c选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基和CO(R7c)；R2c为-(CR8R9)m-R10c；R7c选自OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NR8R9和NR9R10c；R10c选自H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(＝NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8和含有一个氧原子的4至6元饱和环；当Het具有式(d)并且X为C时，R1d存在；每个R1d独立地选自H、OH、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2和B(O-C1-C6烷基)2；当其所键合的X为N时，R1d不存在；R3d选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基和CO(R7)；R2d为-(CR8R9)m-R10d；R10d选自H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8和含有一个氧原子的4至6元饱和环；每个Y独立地为C或N；当Het具有式(e)并且Y为C时，R1e存在；每个R1e独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2和B(O-C1-C6烷基)2；当其所键合的Y为N时，R1e不存在；R3e选自H、卤素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e、C≡C-R10e和C＝C-R10c；R10e选自H、R11、C1-C6烷氧基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8和含有一个氧原子的4至6元饱和环；R5选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、CF3和卤素；R4选自氢、C3-C7环烷基、叔丁基、C2-C10烯基、CH2CF3、CH(CH3)(CF3)、SO2CH3、-CH2-对-氟苯基、芳基、Het1、Het2和被一个或多个选自卤代物和C1-C4烷基的取代基取代的C3-C7环烷基；芳基代表苯基或萘基；所述芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤代物、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)和N(R8)COOR12；Het1代表含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的单环4至6元非芳族杂环，或含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的双环7至11元非芳族杂环；所述Het1任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤代物、C1-C4烷氧基、SO2R、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、NH(C＝O)(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-C4烷基)、(C＝S)NH(C1-C4烷基)和C1-C4烷基；Het2代表含有一个或多个各自独立地选自O、S和N的杂原子的单环5至6元芳族杂环，或含有一个或多个各自独立地选自O、S和N的杂原子的双环8至12元芳族杂环；所述Het2任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤代物、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONRV、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)和N(R8)COOR12；Z为CH或N；或其药学上可接受的加成盐或溶剂合物。36.根据权利要求1至8中任一项所述的方法或用途，其中化合物(B)为具有以下结构的式(B4)：或其立体异构体形式，其中Het为具有式(a)的杂环R1a为Br或Cl；R2a为-(CR8aR9a)n-R10a；每个R8a和R9a独立地选自H、C1-C10烷基和C3-C7环烷基；或者R8a和R9a结合在一起形成4至6元脂族环；其中所述4至6元脂族环任选地含有一个或多个选自N、S和O的杂原子；R10a选自H、C1-C6烷基、R11、OH、CF3、CHF2、F、Cl、SO2CH3、SO2C3-C7环烷基、NR8aSO2R8a、SO2NR8aR9a、NR8aSO2C3-C7环烷基、CN、NR8aR9a、COOH、COOR8a、CONR8aR9a、OCOC1-C6烷基、CONR8aSO2R9a、CONR8aSO2NR8aR9a、4至6元脂族环和5至6元芳族环；其中所述脂族环或所述芳族环任选地含有一个或多个选自N、S和O的杂原子；R11选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基和吡唑基，各自被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自CF3、CH3、OCH3、OCF3和卤素；n为值是1至6的整数；R4选自叔丁基、CH(CH3)(CF3)、芳基、Het1、Het2和被一个或多个选自卤代物和C1-C4烷基的取代基取代的C3-C7环烷基；芳基代表苯基或萘基；所述芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤代物、C1-C4烷氧基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8aR9a、COOR8a、CON(R8a)SO2R9a、CON(R8a)SO2N(R8aR9a)、NR8aR9a、NR8aCOOR9a、OCOR8a、NR8aSO2R9a、SO2NR8aR9a、SO2R8a、OCONR8aR9a、OCONR8aR11b、N(R8a)CON(R8aR9a)、N(R8a)COOR11b和C1-C4烷基；Het1代表含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的单环4至6元非芳族杂环，或含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的双环7至11元非芳族杂环；所述Het1任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤代物、C1-C4烷氧基、SO2R8aC1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、CO(芳基)、COHet2、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、NH(C＝O)(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-C4烷基)、(C＝S)NH(C1-C4烷基)、C1-C4烷基和被一个羟基取代的C1-C4烷基；Het2代表含有一个或多个各自独立地选自O、S和N的杂原子的单环5至6元芳族杂环，或含有一个或多个各自独立地选自O、S和N的杂原子的双环8至12元芳族杂环；所述Het2任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤代物、C1-C4烷氧基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8aR9a、COOR8a、CON(R8a)SO2R9a、CON(R8a)SO2N(R8aR9a)、NR8aR9a、NR8aCOOR9a、OCOR8a、NR8aSO2R9a、SO2NR8aR9a、SO2R8a、OCONR8aR9a、OCONR8aR11b、N(R8a)CON(R8aR9a)、N(R8a)COOR11b和C1-C4烷基；R11b选自苯基、吡啶基和吡唑基，各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自CF3、CH3、OCH3、OCF3和卤素；或者R11b为C1-C6烷基或C3-C7环烷基，各自被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自CF3、CH3、OCH3、OCF3和卤素；Z为C或N；当Z为C时，R5存在，此时R5选自氢、CF3和卤素；当Z为N时，R5不存在；或其药学上可接受的加成盐或溶剂合物。37.根据权利要求1至8中任一项所述的方法或用途，其中化合物(B)为具有以下结构的式(B5)：或其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物或立体化学异构体形式，其中：每个X独立地为C或N；R1选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3和B(OH)2；B(O-C1-C6烷基)2；R2选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基和CO(R7)；R3为-(CR8R9)n-R10；R4选自H、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C2-C10烯基、SO2-R8、CH2CF3、SO2CH3或含有氧原子的4至6元饱和环；当X为C时，R5存在并且选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、CO(R7)、CF3和卤素；当X为N时，R5不存在；R6选自H、C1-C6烷基、COOCH3和CONHSO2CH3；R7选自OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)和N(C1-C6烷基)2、NR8R9、NR9R10；n为2至6的整数；R8和R9各自独立地选自H、C1-C10烷基、C3-C7环烷基，或者R8和R9结合在一起形成任选地含有一个或多个选自N、S、O的杂原子的4至6元脂族环；R10选自H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(＝NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2NR8或含有氧原子的4至6元饱和环。38.根据权利要求1至8中任一项所述的方法或用途，其中化合物(B)为具有以下结构的式(B6)：或其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物或立体化学异构体形式，其中：每个X独立地为C或N，至少一个X＝N；每个Y独立地为C或N；当X＝C时，R1存在，并且R1选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R5)2、CO(R6)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3和B(OH)2、B(O-C1-C6烷基)2；当X＝N时，R1不存在；R2为-(CR7R8)n-R9；R3选自H、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C2-C10烯基、SO2-R7、CH2CF3或含有氧原子的4至6元饱和环；当Y为C时，R4存在并且选自H、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6烷氧基、CO(R7)、COO(R7)、CF3和卤素，R5选自H、C1-C6烷基、COOCH3和CONHSO2CH3；R6选自OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)和N(C1-C6-烷基)2；R7和R8各自独立地选自H、C1-C10烷基、C3-C7环烷基，或者R7和R8结合在一起形成任选地含有选自N、S、O的杂原子的4至6元脂族环；R9选自H、R10、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR7R8、COOR7、CON(R7)SO2R8、CON(R7)SO2N(R7R8)、NR7R8、NR7COOR8、OCOR7、O-苄基、NR7SO2R8、SO2R7R8、SO2R7、OCONR7R8、OCONR7R10、N(R7)CON(R7R8)、N(R7)COOC、邻苯二甲酰亚胺基、2-甲基-苯并噻吩(1，1)二氧化物或含有氧原子的4至6元饱和环；n为2至6的整数；R10选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶或吡唑，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自CF3、CH3、OCH3、OCF3或卤素。39.根据权利要求1至8中任一项所述的方法或用途，其中化合物(B)为具有以下结构的式(B7)：或其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物或立体化学异构体形式，其中：每个X独立地为C或N，其中至少一个X为N；当X＝C时，R1存在，并且R1选自H、OH、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、NH2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3和B(OH)2、B(O-C1-C6烷基)2；R2选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基和CO(R7)；R3为-(CR8R9)n-R10；R4选自H、C1-C10烷基、CH2CF3C3-C7环烷基、C2-C10烯基、SO2-R8或含有氧原子的4至6元饱和环；当Y为C时，R5存在并且选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、CO(R7)、CF3和卤素；当X为N时，R5不存在；R6选自H、C1-C6烷基、COOCH3和CONHSO2CH3；R7选自OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)和N(C1-C6-烷基)2；n为2至6的整数；R8和R9各自独立地选自H、C1-C10烷基、C3-C7环烷基，或者R8和R9结合在一起形成任选地含有选自N、S、O的杂原子的4至6元脂族环；R10选自H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8或含有氧原子的4至6元饱和环。40.根据权利要求1至8中任一项所述的方法或用途，其中化合物(B)为具有以下结构的式(B8)：或其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物或立体化学异构体形式，其中：每个X独立地为C或N；每个Y独立地为C或N；当X＝C时，R1存在，并且R1选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R5)2、CO(R6)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3和B(OH)2、B(O-C1-C6烷基)2；当X＝N时，R1不存在；R2选自H、卤素、-(CR7R8)n-R9、C≡C-CH2-R9和C≡C-R9、C＝C-R9；R3选自H、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C2-C10烯基、SO2-R7或含有氧原子的4至6元饱和环；当Y为C时，R4存在并且选自H、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6烷氧基、CO(R7)、CF3和卤素，R5选自H、C1-C6烷基、COOCH3和CONHSO2CH3；R6选自OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)和N(C1-C6-烷基)2；R7和R8各自独立地选自H、C1-C10烷基、C3-C7环烷基，或者R7和R8结合在一起形成任选地含有至少一个选自N、S、O的杂原子的4至6元脂族环；R9选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR7R8、COOR7、CON(R7)SO2R8、CON(R7)SO2N(R7R8)、NR7R8、NR7COOR8、OCOR7、NR7SO2R8、SO2NR7R8、SO2R7或含有氧原子的4至6元饱和环；n为2至6的整数。41.根据权利要求1至8中任一项所述的方法或用途，其中化合物(B)为具有以下结构的式(B9)：或其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物或立体化学异构体形式，其中：每个X独立地为C或N；R1为H；R2选自Br和Cl；R3为-(CR6R7)n-R8；R4选自H、C3-C7环烷基、C2-C10烯基、-(CR6R7)n-R8、-CH2-对-氟苯基、CH2CF3和-SO2CH3；当X为C时，R5存在，此时每个R5各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素和CN；当X为N时，R5不存在；R6和R7各自独立地选自H和C1-C10烷基、C3-C7环烷基；或者R6和R7结合在一起形成任选地含有一个或多个选自N、S、O的杂原子的5至6元脂族环或芳族环；R8选自H、OH、CF3、CHF2、F、CI、SO2CH3、SO2C3-C7环烷基、NR6SO2R6、SO2R6R7、R6SO2C3-C7环烷基、CN、NR6R7、COOH、COOR6、CONR6R7、OCOC1-C6烷基、CONR6SOR7、CONH-R6-SO2R7、CONH-R6-SO2NR6R7CONR6SO2NR6R7、邻苯二甲酰亚胺基或任选地含有一个或多个选自N、S、O的杂原子的5至6元脂族环或芳族环；n为值是1至6的整数。42.根据权利要求1至8中任一项所述的方法或用途，其中化合物(B)为具有以下结构的式(B10)：其中R1、R3和R4各自独立地代表H、C1-6烷基或卤素；R2代表H、CN、CH2NH2、CH2NH(CH2)3NH2、C(＝NH)NH2或C(＝NOH)NH2；R3代表C1-6烷基；所述C1-6烷基任选地被OR13、CF3、CN或NR14R15中的一个或多个取代，其中R13代表H或C1-6烷基并且R14和R15独立地代表H、C1-6烷基或C3-7环烷基；或者所述基团-NR14R15一起代表任选地包含另一个选自O、S和NR19的杂原子的5至7元氮杂环，其中R19代表H或C1-6烷基；R6、R7、R8和R9各自独立地代表CH、C-F、C-Cl、C-CF3或N；R10代表芳基、杂芳基、C3-7环烷基或C1-6烷基；所述C1-6烷基或C3-7环烷基任选地被芳基、C3-7环烷基、OR16、SR16、卤素或NR17R18中的一个或多个取代，其中R16代表H或C1-6烷基并且R17和R18各自独立地代表H、C1-6烷基或C3-7环烷基；或者所述基团-NR17R1一起代表任选地包含一个选自O、S和NR20的杂原子的5至7元氮杂环，其中R20代表H或C1-6烷基；并且R11和R12各自独立地代表H或C1-6烷基。43.根据权利要求1至8中任一项所述的方法或用途，其中化合物(B)为具有以下结构的式(B11)：或其外消旋体、异构体和/或盐，其中：X1和X2独立地选自CH和N，其中X1和X2中的至少一个为N；R1任选地被取代并且选自碳环、杂环和芳族环；R2选自C1-6烷基、卤代C1-3烷基和C1-3烷氧基；并且R3为H或任选的取代基。44.根据权利要求1至8中任一项所述的方法或用途，其中化合物(B)为具有以下结构的式(B12)：或其对映体或盐，其中：R1为-(CH＝CH)0-1-(C6或)芳基或-(CH＝CH)0-1-5、6、9或10元杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：任选地被氨基取代的(C1-6)烷基、卤代物、(C1-6)卤代烷基、羟基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、硝基、叠氮基、氰基、氨基、(C1-6)烷基氨基、二((C1-6)烷基)氨基、芳基和杂芳基；R2为H、(C1-6)烷基、羟基、卤代物、(C1-6)卤代烷基、氨基、(C1-6)烷基氨基、二((C1-6)烷基)氨基或(C2-6)炔基；R3为(C6、C10或C14)芳基或5、6、9或10元杂芳基，所述芳基或杂芳基中的每一个任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：(C1-6)烷基、卤代物、(C1-6)卤代烷基、羟基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、硝基、氨基、(C1-6)烷基氨基、二((C1-6)烷基)氨基和COO(C1-6)烷基；并且R4和R5各自独立地为H或(C1-6)烷基；或者R4和R5与它们所连接的碳原子连接在一起形成(C3-7)环烷基基团；前提条件是R1不为2-甲氧基苯基，当R2为H时，R3为3，4-二甲氧基苯基，R4为CH3并且R5为CH3。45.根据权利要求1至8中任一项所述的方法或用途，其中化合物(B)为具有以下结构的式(B13)：或其盐或立体化学异构体形式，其中：R为下式的基团Q为氢或任选地被杂环取代的C1-6烷基，或者Q为被基团-OR4和杂环两者取代的C1-6烷基；其中所述杂环选自噁唑烷、噻唑烷、1-氧代-噻唑烷、1，1-二氧代噻唑烷、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、六氢氧氮杂、六氢硫氮杂、1-氧代-六氢硫氮杂、1，1-二氧代-六氢硫氮杂、吡咯烷、哌啶、高哌啶、哌嗪；其中所述杂环中的每一个可任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、羟基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、氨基磺酰基以及单或二(C1-6烷基)氨基磺酰基；AIk为C1-6烷二基；X为O或S；-a1＝a2-a3＝a4-为式-N＝CH-CH＝CH-、-CH＝N-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-或-CH＝CH-CH＝N-的二价基团；其中所述氮原子中的一个承担连接基团(b)与分子剩余部分的化学键；R1为Ar或杂环，所述杂环选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噻唑基、吡唑基、异噁唑基、噁二唑...

【专利技术属性】
技术研发人员：LM布拉特，L贝格曼，DB史密斯，王广义，
申请(专利权)人：艾丽奥斯生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US