5'-取代的单磷酸核苷、其前药及其相关用途制造技术

公开了5'

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】5
’‑
取代的单磷酸核苷、其前药及其相关用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年8月31日提交的美国临时申请号63/072,369的优先权，所述申请以引用方式整体并入本文。


[0003]本公开涉及单磷酸核苷及其衍生物的前药，以及与其相关的药物组合物和用途。

技术介绍

[0004]虽然常规化学疗法已经取得了一定程度的成功，但化学疗法的主要缺点是较差的口服生物利用度、高剂量要求、不良副作用和非特异性靶向等。值得注意的是，抗癌剂的药物代谢在决定其治疗功效方面发挥重要作用。施用后，抗癌剂通常通过多种平行和/或顺序反应进行代谢。此过程通常生成抗癌剂的一系列代谢物。这些代谢物可能具有不同的活性/反应性，从而产生上文提及的常规化学疗法的缺点。
[0005]一个实例是5
‑
氟尿嘧啶(5
‑
FU)。5
‑
FU是一种尿嘧啶类似物，用作抵抗癌症进展的抗代谢物。它被FDA批准用于治疗结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌、食道癌和宫颈癌。5
‑
FU本身是一种无活性的前药。施用后，生成5
‑
FU的多种活性/反应性代谢物，包括(1)5
‑
氟脱氧尿苷单磷酸(FdUMP)，其主要通过抑制胸苷酸合酶(TS)来发挥抗癌作用，以及(2)各种对应的反应性核糖核苷和脱氧核糖核苷三磷酸，它们分别可以掺入到生长中的RNA和DNA链中。
[0006]80％至85％的口服施用的5
‑
FU在肠道和肝脏中被二氢嘧啶脱氢酶(DPD)代谢。因此，它的口服生物利用度较差，需要通过静脉注射施用。
[0007]已经开发了多种前药策略来改进5
‑
FU的口服生物利用度和其他药代动力学性质。然而，这些5
‑
FU前药中的大多数生成5
‑
FU作为代谢物，5
‑
FU然后继续产生上文提及的具有不同作用机制的活性/反应性代谢物，从而使对健康组织与恶性组织的毒性难以控制。
[0008]需要改进的抗癌剂，特别是那些具有更好的口服生物利用度、改进的代谢曲线、增强的靶标特异性和/或减少的副作用的抗癌剂。还需要改进的化学疗法方案，特别是那些具有较低剂量和/或减少的副作用的方案。

技术实现思路

[0009]公开了5'
‑
取代的单磷酸核苷，其含有5
‑
氟尿嘧啶或5
‑
氟硫尿嘧啶作为核碱基。5'
‑
取代的单磷酸核苷可以抑制人胸苷酸合酶(TS)，并且具有抗癌治疗效果。
[0010]这些化合物中的5'
‑
取代可以防止由酶诸如5'
‑
核苷酸酶、磷脂酶D(PLD)等介导的单磷酸基团的代谢切割。与这些化合物对应的未取代类似物相比，此特征可以改善这些化合物的代谢曲线、增强其靶标特异性和/或减少其副作用。
[0011]在一些实例中，5'
‑
取代的单磷酸核苷具有式I或其药学上可接受的盐的结构：
[0012][0013][0014]其中：
[0015](1)R1和R2独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羧基、任选被一个或多个R
a
取代的C1‑
C3烷基、任选被一个或多个R
a
取代的乙烯基、任选被R
a
取代的乙炔基、任选被一个或多个R
a
取代的3元或4元碳环基，和任选被一个或多个R
a
取代的3元或4元杂环基，前提条件是R1和R2中的至少一个不是氢、氘或卤素，
[0016](2)R1和R2与5'碳连接形成任选被一个或多个R
a
取代的3元或4元碳环、任选被一个或多个R
a
取代的3元或4元杂环，或任选被一个或多个R
a
取代的乙烯部分，或者
[0017](3)R1和R2中的一者选自氢、氘、卤素、氰基、羧基、任选被一个或多个R
a
取代的C1‑
C3烷基、任选被一个或多个R
a
取代的乙烯基、任选被R
a
取代的乙炔基、任选被一个或多个R
a
取代的3元或4元碳环基，和任选被一个或多个R
a
取代的3元或4元杂环基，并且R1和R2中的另一者与4'碳和5'碳连接形成任选被一个或多个R
a
取代的3元或4元碳环；
[0018]其中U是O或S；
[0019]其中V是O或S；
[0020]其中W是O或任选取代的亚甲基；
[0021]其中X是O或S；
[0022]其中R3不存在或选自氢、氘、卤素、氰基、乙炔基、任选取代的烷基、任选O
‑
取代的羟基，和酯；
[0023]其中R4是氢或氘；
[0024]其中R5选自氟、任选O
‑
取代的羟基、氨基、酰基、酯、酰胺、酰氨基，和含有选自氟、任选O
‑
取代的羟基，和氨基的取代基的取代烷基；
[0025]其中R6、R7和R8独立地选自氢、氘、卤素、氰基、乙炔基、任选取代的烷基、任选O
‑
取代的羟基，和酯；并且
[0026]其中R
a
选自氘、卤素，和羟基。
[0027]由R1、R2和5'碳组成的“乙烯部分”为其可以被一个或多个R
a
取代。在这个基团中，具有两个开价的碳原子是5'碳；R1和R2合并在一起形成＝CH2，它可以被一个或多个R
a
取代。
[0028]在一些实例中，R1和R2独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羧基、任选被一个或多个R
a
取代的C1‑
C3烷基、任选被一个或多个R
a
取代的乙烯基、任选被R
a
取代的乙炔基、任选被一个或
多个R
a
取代的3元或4元碳环基，和任选被一个或多个R
a
取代的3元或4元杂环基，前提条件是R1和R2中的至少一个不是氢、氘或卤素。
[0029]在一些实例中，R1是氢、氘、卤素、任选被一个或多个R
a
取代的甲基，或任选被一个或多个R
a
取代的乙烯基。在一些实例中，R1是氢。
[0030]在一些实例中，R2选自氰基、羧基、任选被一个或多个R
a
取代的C1‑
C3烷基、任选被一个或多个R
a
取代的乙烯基、任选被R
a
取代的乙炔基、任选被一个或多个R
a
取代的3元或4元碳环基，和任选被一个或多个R
a
取代的3元或4元杂环基。在一些实例中，R2是甲基、
–
CF3或
–
CH2OH。
[0031]在一些实例中，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物，其具有式I或其药学上可接受的盐的结构：其中：(1)R1和R2独立地选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、氰基、羧基、任选被一个或多个R
a
取代的C1‑
C3烷基、任选被一个或多个R
a
取代的乙烯基、任选被R
a
取代的乙炔基、任选被一个或多个R
a
取代的3元或4元碳环基，和任选被一个或多个R
a
取代的3元或4元杂环基，前提条件是R1和R2中的至少一个不是氢、氘或卤素，(2)R1和R2与所述5'碳连接形成任选被一个或多个R
a
取代的3元或4元碳环、任选被一个或多个R
a
取代的3元或4元杂环，或任选被一个或多个R
a
取代的乙烯部分，或者(3)R1和R2中的一者选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、氰基、羧基、任选被一个或多个R
a
取代的C1‑
C3烷基、任选被一个或多个R
a
取代的乙烯基、任选被R
a
取代的乙炔基、任选被一个或多个R
a
取代的3元或4元碳环基，和任选被一个或多个R
a
取代的3元或4元杂环基，并且R1和R2中的另一者与所述4'碳和所述5'碳连接形成任选被一个或多个R
a
取代的3元或4元碳环；其中U是O或S；其中V是O或S；其中W是O或任选取代的亚甲基；其中X是O或S；其中R3不存在或选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、氰基、乙炔基、任选取代的烷基、任选O
‑
取代的羟基，和酯；其中R4是氢或氘；其中R5选自由以下组成的组：氟、任选O
‑
取代的羟基、氨基、酰基、酯、酰胺、酰氨基，和包含选自由氟、任选O
‑
取代的羟基，和氨基组成的组的取代基的取代烷基；其中R6、R7和R8独立地选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、氰基、乙炔基、任选取代的烷基、任选O
‑
取代的羟基，和酯；并且其中R
a
选自由氘、卤素和羟基组成的组。2.如权利要求1所述的化合物，其中R1和R2独立地选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、氰基、羧基、任选被一个或多个R
a
取代的C1‑
C3烷基、任选被一个或多个R
a
取代的乙烯基、任选被R
a
取代的乙炔基、任选被一个或多个R
a
取代的3元或4元碳环基，和任选被一个或多个R
a
取代的3元或4元杂环基，前提条件是R1和R2中的至少一个不是氢、氘或卤素。
3.如权利要求2所述的化合物，其中R1是氢、氘、卤素、任选被一个或多个R
a
取代的甲基，或任选被一个或多个R
a
取代的乙烯基。4.如权利要求3所述的化合物，其中R1是氢、甲基或乙烯基。5.如权利要求4所述的化合物，其中R1是氢。6.如权利要求2
‑
5中任一项所述的化合物，其中R2选自由以下组成的组：氰基、羧基、任选被一个或多个R
a
取代的C1‑
C3烷基、任选被一个或多个R
a
取代的乙烯基、任选被R
a
取代的乙炔基、任选被一个或多个R
a
取代的3元或4元碳环基，和任选被一个或多个R
a
取代的3元或4元杂环基。7.如权利要求6所述的化合物，其中R2是任选被一个或多个R
a
取代的甲基、任选被一个或多个R
a
取代的乙基、任选被一个或多个R
a
取代的乙烯基，或任选被一个或多个R
a
取代的3元或4元碳环基。8.如权利要求7所述的化合物，其中R2是甲基、
–
CF3、
–
CH2OH、乙烯基、环丙基或环丁基。9.如权利要求8所述的化合物，其中R2是甲基、
–
CF3或
–
CH2OH。10.如权利要求2所述的化合物，其中R1是氢，并且R2选自由以下组成的组：氰基、羧基、任选被一个或多个R
a
取代的C1‑
C3烷基、任选被一个或多个R
a
取代的乙烯基、任选被R
a
取代的乙炔基、任选被一个或多个R
a
取代的3元或4元碳环基，和任选被一个或多个R
a
取代的3元或4元杂环基。11.如权利要求10所述的化合物，其中R1是氢，并且R2是甲基
–
CF3、
–
CH2OH、乙烯基、环丙基或环丁基。12.如权利要求11所述的化合物，其中R1是氢并且R2是甲基、
–
CF3或
–
CH2OH。13.如权利要求1所述的化合物，其中R1和R2与所述5'碳连接形成任选被一个或多个R
a
取代的3元或4元碳环、任选被一个或多个R
a
取代的3元或4元杂环，或任选被一个或多个R
a
取代的乙烯部分。14.如权利要求13所述的化合物，其中R1和R2与所述5'碳连接形成环丙烷部分、环丁烯部分或乙烯部分。15.如权利要求1所述的化合物，其中R1和R2中的一者选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、氰基、羧基、任选被一个或多个R
a
取代的C1‑
C3烷基、任选被一个或多个R
a
取代的乙烯基、任选被R
a
取代的乙炔基、任选被一个或多个R
a
取代的3元或4元碳环基，和任选被一个或多个R
a
取代的3元或4元杂环基，并且R1和R2中的另一者与所述4'碳和所述5'碳连接形成任选被一个或多个R
a
取代的3元或4元碳环。16.如权利要求15所述的化合物，其中R1选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、氰基、羧基、任选被一个或多个R
a
取代的C1
‑
C3烷基、任选被一个或多个R
a
取代的乙烯基、任选被R
a
取代的乙炔基、任选被一个或多个R
a
取代的3元或4元碳环基，和任选被一个或多个R
a
取代的3元或4元杂环基，并且R2与所述4'碳和所述5'碳连接形成任选被一个或多个R
a
取代的3元或4元碳环。17.如权利要求16所述的化合物，其中R1是氢并且R2与所述4'碳和所述5'碳连接形成环丙烷部分或环丁烯部分。18.如权利要求1
‑
17中任一项所述的化合物，其中U是O。19.如权利要求1
‑
18中任一项所述的化合物，其中V是O。
20.如权利要求1
‑
19中任一项所述的化合物，其中W是O。21.如权利要求1
‑
20中任一项所述的化合物，其中X是O。22.如权利要求1
‑
17中任一项所述的化合物，其中U、V、W和X是O。23.如权利要求1
‑
22中任一项所述的化合物，其中R3是氢。24.如权利要求1
‑
23中任一项所述的化合物，其中R4是氢。25.如权利要求1
‑
24中任一项所述的化合物，其中R5是羟基。26.如权利要求1
‑
25中任一项所述的化合物，其中R6和R7独立地选自由氢、氘、氟和羟基组成的组，前提条件是R6和R7不都是羟基。27.如权利要求26所述的化合物，其中R6和R7是氢。28.如权利要求1
‑
27中任一项所述的化合物，其中R8是氢。29.如权利要求1
‑
22中任一项所述的化合物，其中R3、R4、R6、R7和R8是氢并且R5是羟基。30.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：(R)
‑1‑
((2S,3S,5R)
‑5‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑3‑
羟基四氢呋喃
‑2‑
基)乙基磷酸二氢酯、(S)
‑1‑
((2S,3S,5R)
‑5‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑3‑
羟基四氢呋喃
‑2‑
基)乙基磷酸二氢酯、2
‑
((2S,3S,5R)
‑5‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑3‑
羟基四氢呋喃
‑2‑
基)丙
‑2‑
基磷酸二氢酯、(R)
‑1‑
((2S,3S,5R)
‑5‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑3‑
羟基四氢呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
羟乙基磷酸二氢酯、(S)
‑1‑
((2S,3S,5R)
‑5‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑3‑
羟基四氢呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
羟乙基磷酸二氢酯、(S)
‑
2,2,2
‑
三氟
‑1‑
((2S,3S,5R)
‑5‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑3‑
羟基四氢呋喃
‑2‑
基)乙基磷酸二氢酯、(R)
‑
2,2,2
‑
三氟
‑1‑
((2S,3S,5R)
‑5‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑3‑
羟基四氢呋喃
‑2‑
基)乙基磷酸二氢酯、(S)
‑
2,2
‑
二氟
‑1‑
((2S,3S,5R)
‑5‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑3‑
羟基四氢呋喃
‑2‑
基)乙基磷酸二氢酯、(R)
‑
2,2
‑
二氟
‑1‑
((2S,3S,5R)
‑5‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑3‑
羟基四氢呋喃
‑2‑
基)乙基磷酸二氢酯、(R)
‑1‑
((2S,3S,5R)
‑5‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑3‑
羟基四氢呋喃
‑2‑
基)丙基磷酸二氢酯、(R)
‑1‑
((2S,3S,5R)
‑5‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑3‑
羟基四氢呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
甲基丙基磷酸二氢酯、(R)
‑1‑
((2S,3S,5R)
‑5‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑3‑
羟基四氢呋喃
‑2‑
基)丁基磷酸二氢酯、(R)
‑1‑
((2S,3S,5R)
‑5‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑3‑
羟基四氢呋喃
‑2‑
基)烯丙基磷酸二氢酯、(S)
‑1‑
((2S,3S,5R)
‑5‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑3‑
羟基四氢呋
喃
‑2‑
基)烯丙基磷酸二氢酯、(R)
‑1‑
((2S,3S,5R)
‑5‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑3‑
羟基四氢呋喃
‑2‑
基)丙
‑2‑
炔
‑1‑
基磷酸二氢酯、(S)
‑1‑
((2S,3S,5R)
‑5‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑3‑
羟基四氢呋喃
‑2‑
基)丙
‑2‑
炔
‑1‑
基磷酸二氢酯、(R)
‑
氰基((2S,3S,5R)
‑5‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑3‑
羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲基磷酸二氢酯、(S)
‑
氰基((2S,3S,5R)
‑5‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑3‑
羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲基磷酸二氢酯、1
‑
((2S,3S,5R)
‑5‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑3‑
羟基四氢呋喃
‑2‑
基)环丙基磷酸二氢酯、1
‑
((2S,3S,5R)
‑5‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑3‑
羟基四氢呋喃
‑2‑
基)环丁基磷酸二氢酯、3
‑
((2S,3S,5R)
‑5‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑3‑
羟基四氢呋喃
‑2‑
基)氧杂环丁
‑3‑
基磷酸二氢酯、3
‑
((2S,3S,5R)
‑5‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑3‑
羟基四氢呋喃
‑2‑
基)硫杂环丁
‑3‑
基磷酸二氢酯、1
‑
((2S,3S,5R)
‑5‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑3‑
羟基四氢呋喃
‑2‑
基)乙烯基磷酸二氢酯、(1R,3S,5R,7S)
‑5‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑7‑
羟基
‑4‑
氧杂螺[2.4]庚
‑1‑
基磷酸二氢酯、(1R,4S,6R,8S)
‑6‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑8‑
羟基
‑5‑
氧杂螺[3.4]辛
‑1‑
基磷酸二氢酯，和其药学上可接受的盐。31.如权利要求30所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：(R)
‑1‑
((2S,3S,5R)
‑5‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑3‑
羟基四氢呋喃
‑2‑
基)乙基磷酸二氢酯、(R)
‑1‑
((2S,3S,5R)
‑5‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑3‑
羟基四氢呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
羟乙基磷酸二氢酯、(S)
‑
2,2,2
‑
三氟
‑1‑
((2S,3S,5R)
‑5‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑3‑
羟基四氢呋喃
‑2‑
基)乙基磷酸二氢酯、(S)
‑
2,2
‑
二氟
‑1‑
((2S,3S,5R)
‑5‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑3‑
羟基四氢呋喃
‑2‑
基)乙基磷酸二氢酯、(R)
‑1‑
((2S,3S,5R)
‑5‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑3‑
羟基四氢呋喃
‑2‑
基)烯丙基磷酸二氢酯、1
‑
((2S,3S,5R)
‑5‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑3‑
羟基四氢呋喃
‑2‑
基)环丙基磷酸二氢酯，和其药学上可接受的盐。32.一种如权利要求1
‑
31中任一项所述的化合物的前药，其中所述前药具有式II或式
III或其药学上可接受的盐的结构，其中：(1)R1和R2独立地选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、氰基、羧基、任选被一个或多个R
a
取代的C1‑
C3烷基、任选被一个或多个R
a
取代的乙烯基、任选被R
a
取代的乙炔基、任选被一个或多个R
a
取代的3元或4元碳环基，和任选被一个或多个R
a
取代的3元或4元杂环基，前提条件是R1和R2中的至少一个不是氢、氘或卤素，(2)R1和R2与所述5'碳连接形成任选被一个或多个R
a
取代的3元或4元碳环、任选被一个或多个R
a
取代的3元或4元杂环，或任选被一个或多个R
a
取代的乙烯部分，或者(3)R1和R2中的一者选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、氰基、羧基、任选被一个或多个R
a
取代的C1‑
C3烷基、任选被一个或多个R
a
取代的乙烯基、任选被R
a
取代的乙炔基、任选被一个或多个R
a
取代的3元或4元碳环基，和任选被一个或多个R
a
取代的3元或4元杂环基，并且R1和R2中的另一者与所述4'碳和所述5'碳连接形成任选被一个或多个R
a
取代的3元或4元碳环；其中U是O或S；其中V是O或S；其中W是O或任选取代的亚甲基；其中X是O或S；其中R3不存在或选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、氰基、乙炔基、任选取代的烷基、任选O
‑
取代的羟基，和酯；
其中R4是氢或氘；其中R5选自由以下组成的组：氟、任选O
‑
取代的羟基、氨基、酰基、酯、酰胺、酰氨基，和包含选自由氟、任选O
‑
取代的羟基，和氨基组成的组的取代基的取代烷基；其中R6、R7和R8独立地选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、氰基、乙炔基、任选取代的烷基、任选O
‑
取代的羟基，和酯；其中R
a
选自由氘、卤素和羟基组成的组；其中Y和Z独立地选自由
–
O
–
R9、
–
S
–
R
10
和组成的组，前提条件是Y和Z不都是羟基；其中T是
–
NR
15
R
16
或
–
OR
17
；其中R9选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的烯基、任选取代的杂烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、
–
R
q1
–
R
q2
–
R
q3
–
R
q4
和
–
R
r1
–
R
r2
；其中R
10
选自由以下组成的组：任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的烯基、任选取代的杂烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基，和任选取代的杂芳基；其中R
11
选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的烯基、任选取代的杂烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基，和任选取代的杂芳基；其中R
12
和R
13
独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的烯基、任选取代的杂烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基，和标准氨基酸侧链，其中当所述标准氨基酸侧链是脯氨酸侧链时，R
12
和R
13
中的一者是氢，并且R
12
和R
13
中的另一者与R
11
、连接至R
11
的氮原子和连接至R
12
和R
13
的碳原子形成吡咯烷环；其中R
14
是
–
NR
s1
R
s2
或
–
OR
t
；其中R
15
和R
16
独立地选自由氢、酰基、酯、硫酯和酰胺组成的组；其中R
17
是酰基、酯、硫酯或酰胺；其中：R
q1
不存在或者是C1–
C9烷基链(即，C1–
C9桥接亚烷基)，R
q2
不存在或选自由以下组成的组：取代的亚甲基或亚乙基、
–
O
–
、
–
S
–
、
–
S(＝O)
–
、
–
S
–
S
–
和
–
S(O)2–
，R
q3
是C2–
C
20
烷基链(即，C2–
C
20
桥接亚烷基)，并且R
q4
选自由以下组成的组：氢、任选取代的甲基或乙基、任选取代的C2–
C3烯基或炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、Si
–
取代的甲硅烷基、S
–
取代的巯基、O
–
取代的羟基、酯和
–
SF5；其中：R
r1
是任选取代的C1–
C4桥接亚烷基，并且R
r2
选自由以下组成的组：酯、硫酯、酰胺、酰氨基、碳酸酯、氨基甲酸酯、二硫化物、任选
取代的(4
‑
酰氨基)苯基，和任选取代的(4
‑
酰氧基)苯基；并且其中：R
s1
和R
s2
独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的烯基、任选取代的杂烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基，和任选取代的杂芳基，并且R
t
选自由以下组成的组：任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的烯基、任选取代的杂烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基，和任选取代的杂芳基。33.如权利要求32所述的前药，其中所述前药具有式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIb或其药学上可接受的盐的结构，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、T、U、V、W、X、Y和Z在权利要求32中定义。34.如权利要求32或33所述的前药，其中Y是
–
O
–
R9并且Z是35.如权利要求34所述的前药，其中R9是任选取代的芳基。36.如权利要求35所述的前药，其中R9是苯基或萘基。37.如权利要求34
‑
36中任一项所述的前药，其中R
11
是氢。38.如权利要求34
‑
37中任一项所述的前药，其中R
12
和R
13
中的一者是氢。39.如权利要求34
‑
38中任一项所述的前药，其中R
12
和R
13
中的一者是标准氨基酸侧链。40.如权利要求39所述的前药，其中所述标准氨基酸侧链是丙氨酸侧链(甲基)。41.如权利要求34
–
40中任一项所述的前药，其中R
14
是
–
OR
t
。42.如权利要求41所述的前药，其中R
t
是异丙基、2
‑
乙基丁基或苄基。43.如权利要求34
–
42中任一项所述的前药，其中R9是苯基或萘基，R
11
是氢，R
12
和R
13
中的一者是氢，R
12
和R
13
中的另一者是甲基，并且R
14
是
–
OR
t
，其中R
t
是异丙基、2
–
乙基丁基或苄基。44.如权利要求32或33所述的前药，其中Y和Z均独立地为
–
O
–
R9。45.如权利要求44所述的前药，其中Y是
–
O
–
R9并且Z是
–
O
–
R
q1
–
R
q2
–
R
q3
–
R
q4
。46.如权利要求45所述的前药，其中R
q1
是直链C1–
C9桥接亚烷基。47.如权利要求45或46所述的前药，其中R
q2
是
–
CF2–
、
–
O
–
、
–
S
–
或
–
S
–
S
–
。48.如权利要求45
–
47中任一项所述的前药，其中R
q3
是直链C2–
C
20
桥接亚烷基。
49.如权利要求45
‑
48中任一项所述的前药，其中R
q4
选自由以下组成的组：氢、
–
CD3、
–
CF3、
–
CD2CD3、
–
CF2CF3、
–
S
–
Ph、
–
O
–
Ph、
–
C≡CH、
–
C≡CCD3、
–
CH2FC≡C、
–
CHF2C≡C、
–
C≡CSi(CH3)3、
–
C≡CC(CH3)3、
–
C≡CCF3、
–
C≡CSF5、
–
Si(CH3)3、
–
C(CH3)3、
–
C(O)OCH3、
–
SF5、
其中*表示与R
q3
的连接点。50.如权利要求32
‑
49中任一项所述的前药，其中T是
–
NR
15
R
16
。51.如权利要求50所述的前药，其中R
15
是氢，并且R
16
是酯基或氢。52.如权利要求51所述的前药，其中R
15
是氢并且R
16
是
–
C(＝O)OCH2CH2CH2CH3或
–
C(＝O)OCH2CH2CH2CH2CH3。53.如权利要求32所述的前药，其中所述前药选自由以下组成的组：
和其药学上可接受的盐。54.如权利要求53所述的前药，其中所述前药选自由以下组成的组：((S)
‑
((R)
‑1‑
((2S,3S,5R)
‑5‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑3‑
羟基四氢呋喃
‑2‑
基)乙氧基)(苯氧基)磷酰基)
‑
L
‑
丙氨酸异丙酯、((S)
‑
((R)
‑1‑
((2S,3S,5R)
‑5‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑3‑
羟基四氢呋喃
‑2‑
基)乙氧基)(萘
‑1‑
基氧基)磷酰基)
‑
L
‑
丙氨酸异丙酯、((S)
‑
((R)
‑1‑
((2S,3S,5R)
‑5‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑3‑
羟基四氢呋喃
‑2‑
基)乙氧基)(苯氧基)磷酰基)
‑
L
‑
丙氨酸2
‑
乙基丁酯、((S)
‑
((R)
‑1‑
((2S,3S,5R)
‑5‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑3‑
羟基四氢呋喃
‑2‑
基)乙氧基)(萘
‑1‑
基氧基)磷酰基)
‑
L
‑
丙氨酸2
‑
乙基丁酯、((S)
‑
((R)
‑1‑
((2S,3S,5R)
‑5‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑3‑
羟基四氢呋喃
‑2‑
基)乙氧基)(苯氧基)磷酰基)
‑
L
‑
丙氨酸苄酯、((S)
‑
((R)
‑1‑
((2S,3S,5R)
‑5‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑3‑
羟基四氢呋喃
‑2‑
基)乙氧基)(萘
‑1‑
基氧基)磷酰基)
‑
L
‑
丙氨酸苄酯、((S)
‑
((R)
‑1‑
((2S,3S,5R)
‑5‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑3‑
羟基四氢呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
羟基乙氧基)(苯氧基)磷酰基)
‑
L
‑
丙氨酸异丙酯、((S)
‑
((R)
‑1‑
((2S,3S,5R)
‑5‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑3‑
羟基四氢呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
羟基乙氧基)(萘
‑1‑
基氧基)磷酰基)
‑
L
‑
丙氨酸异丙酯、((S)
‑
((R)
‑1‑
((2S,3S,5R)
‑5‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑3‑
羟基四氢呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
羟基乙氧基)(苯氧基)磷酰基)
‑
L
‑
丙氨酸2
‑
乙基丁酯、((S)
‑
((R)
‑1‑
((2S,3S,5R)
‑5‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑3‑
羟基四氢呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
羟基乙氧基)(萘
‑1‑
基氧基)磷酰基)
‑
L
‑
丙氨酸2
‑
乙基丁酯、((S)
‑
((R)
‑1‑
((2S,3S,5R)
‑5‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑3‑
羟基四氢呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
羟基乙氧基)(苯氧基)磷酰基)
‑
L
‑
丙氨酸苄酯、((S)
‑
((R)
‑1‑
((2S,3S,5R)
‑5‑
(5<...

【专利技术属性】
技术研发人员：E，
申请(专利权)人：埃莫里大学，
类型：发明
国别省市：