一种新型甲状腺激素β受体激动剂制造技术

本申请涉及一种新型甲状腺激素β受体激动剂，所述新型甲状腺激素β受体激动剂可用于治疗肥胖、高血脂、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏疾病(脂肪肝、NASH、NAFLD等)、心血管疾病(动脉粥样硬化等)、甲状腺疾病(甲状腺功能减退、甲状腺癌等)，本申请的新型甲状腺激素β受体激动剂具有活性、选择性和安全性更优的特点。选择性和安全性更优的特点。

【技术实现步骤摘要】
一种新型甲状腺激素
β
受体激动剂


[0001]本申请涉及一种新型甲状腺激素β受体激动剂，所述新型甲状腺激素β受体激动剂可用于治疗肥胖、高血脂、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏疾病(脂肪肝、NASH、NAFLD等)、心血管疾病(动脉粥样硬化等)、甲状腺疾病(甲状腺功能减退、甲状腺癌等)。

技术介绍

[0002]甲状腺激素是甲状腺所分泌的激素，作用于人体几乎全部细胞，包括：甲状腺素(T4)和三碘甲状腺原氨酸(T3)。T4可经特异性脱碘酶脱碘成T3而显效。T3作用快而强，维持时间较T4短，T4作用慢而弱，但维持时间长。特异性脱碘酶存在于所有组织中，但在肝和肾中较多。
[0003]甲状腺激素为人体正常生长发育所必需，其分泌不足或过量都可引起疾病。甲状腺功能不足时，躯体与智力发育均受影响，可致呆小病(克汀病)，成人甲状腺功能不全时，则可引起粘液性水肿。甲状腺功能亢进时，出现神经过敏、急躁、震颤、心率加快、心输出量增加等现象。甲状腺激素能促进物质氧化，增加氧耗，提高基础代谢率，使产热增多。
[0004]正常情况下，在中枢神经系统的调控下，下丘脑释放促甲状激素释放激素(TRH)调节腺垂体促甲状腺激素(TSH)的分泌，TSH则刺激甲状腺细胞分泌T4和T3；当血液中T4和T3浓度增高后，通过负反馈作用，抑制腺垂体TSH的合成和释放，降低腺垂体对TRH的反应性，使TSH分泌减少，从而使甲状腺激素分泌不至于过高；而当血中T4和T3浓度降低时，对腺垂体负反馈作用减弱。TSH分泌增加，促使T4、T3分泌增加。总之，下丘脑
‑
腺垂体
‑
甲状腺调节环路可维持甲状腺激素分泌的相对恒定。
[0005]甲状腺激素的生物活性是通过甲状腺激素受体(TRs)介导的。甲状腺激素受体属于细胞核受体的超家族。TR具有配体结合结构域，DNA结合结构域和氨基末端结构域。TR有四种亚型，分别是TRα1、TRα2、TRβ1、TRβ2。其中心脏主要为TRα1，肝脏主要为TRβ1。TRβ2的mRNA表达多限于脑垂体和丘脑下部。TRα1、TRβ1、TRβ2可以结合甲状腺激素，并产生相应的生理效应。TRα2不结合甲状腺激素。
[0006]充分利用甲状腺激素在增加代谢率、氧消耗和放热上的优势，可以带来治疗益处，如治疗肥胖。甲状腺功能亢进症常常伴有食物摄取但是还伴有基础代谢率(BMR)总体增加，同时伴有体重减少约15％；而甲状腺功能减退症则常常伴有体重增加25
‑
30％。用T3治疗甲状腺功能减退，多数患者存在体重增加的现象。
[0007]此外，甲状腺激素还能降低血清低密度脂蛋白(LDL)(Journal ofMolecular and Celluar Cardiology37(2004):1137
‑
1146)。现有研究表明，甲状腺功能亢进能明显降低血清总胆固醇，其原因主要是甲状腺激素增加肝脏LDL受体表达，从而促进了胆固醇向胆汁酸代谢的过程；甲状腺功能减退又与高胆固醇血症有关。所以，甲状腺激素可能降低动脉粥样硬化以及其他心血管疾病的发生。
[0008]采用甲状腺激素治疗疾病，由于个体差异的存在，常常出现超生理剂量的副作用出现，包括心脏问题(主要是心动过速)、肌无力以及体重过度降低等，而且长期使用还伴有
骨丢失。通过对甲状腺激素进行改造，通过降低由拟甲状腺激素本身带来的不良效果，保留其有益的效果，从而开发出适宜的药物，并治疗相应的疾病：肥胖、高血脂、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏疾病(脂肪肝、NASH、NAFLD等)、心血管疾病(动脉粥样硬化等)、甲状腺疾病(甲状腺功能减退、甲状腺癌等)、以及其他相关的疾病。
[0009]专利CN1882327A是由Viking Therapeutics申请，其代表化合物VK2809目前正在进行NASH的2b临床试验，根据1期临床数据显示，该化合物存在安全性问题，存在肝酶升高(肝脏损伤)的现象，并且治疗窗比较窄，同时，在临床前毒理学研究中也发现了软骨损伤(J.Med.Chem.2014,57,3912
‑
3923)。Bristol
‑
Myers Squibb Co.申请的专利CN1216857C，其代表化合物伊罗替罗(Eprotirome)，三期临床终止，从报道的临床数据显示，也存在肝酶升高的现象，同时在临床前毒理学研究中也发现了软骨损伤。其他专利，如吡啶衍生物(CN102459185)、吲哚衍生物(WO2002051805)等均只报道了活性数据，未见进一步的研究，也未有产品进入临床。
[0010]
技术实现思路

[0011]针对现有报道存在的问题，本申请提供了一类活性、选择性和安全性更好的新型甲状腺激素β受体激动剂。
[0012]本申请的一个方面在于提供一种如式I所示的新型甲状腺激素β受体激动剂化合物、其药学上可接受的盐或其前药：本申请的一个方面在于提供一种如式I所示的新型甲状腺激素β受体激动剂化合物、其药学上可接受的盐：
[0013]在某些方面，本申请提供的式I化合物为式I所示：
[0014][0015]R1为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的氨基、任选取代的氨基甲酰基或
‑
COR
10
；
[0016]X为任选取代的亚甲基、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或
‑
SO2‑
；
[0017]其中，R
b
、R
c
、R
d
、R
e
各自独立为氢、氘、卤素、C1‑6的直链、支链烷基或环烷基；或者R
b
、R
c
键合以形成5
‑
或6
‑
元环烷基或包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的1个或2个杂原子的5
‑
或6
‑
元非芳香性杂环；或者R
d
、R
e
键合以形成5
‑
或6
‑
元环烷基或包含选自氮原子、氧原子
和硫原子中的1个或2个杂原子的5
‑
或6
‑
元非芳香性杂环，
[0018]L1为单键、亚甲基、
‑
CH＝CH
‑
、
‑
O
‑
、
‑
CO
‑
、
‑
NR3‑
、
‑
NR3CO
‑
、
‑
CONR3‑
、
‑
CH2NR3‑
或
‑
S
‑
；
[0019]L2为单键或
‑
(CR4R5)
p
；
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其前药：其中，R1为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的氨基、任选取代的氨基甲酰基或
‑
COR
10
；X为任选取代的亚甲基、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或
‑
SO2‑
；R
b
、R
c
、R
d
、R
e
各自独立为氢、氘、卤素、C1‑6的直链、支链烷基或环烷基；或者R
b
、R
c
键合以形成5
‑
或6
‑
元环烷基或包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的1个或2个杂原子的5
‑
或6
‑
元非芳香性杂环；或者R
d
、R
e
键合以形成5
‑
或6
‑
元环烷基或包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的1个或2个杂原子的5
‑
或6
‑
元非芳香性杂环；L1为单键、
‑
CH2‑
、
‑
CH＝CH
‑
、
‑
O
‑
、
‑
CO
‑
、
‑
NR3‑
、
‑
NR3CO
‑
、
‑
CONR3‑
、
‑
CH2NR3‑
或
‑
S
‑
；L2为单键或
‑
(CR4R5)
p
；R2选自下式表示的基团：R3为氢或任选取代的烷基；R4、R5各自独立地选自氢、卤素或任选取代的烷基，或R4、R5键合以形成环烷基；p为0、1或2；其中，当X为
‑
O
‑
时，L1为
‑
NH
‑
，L2为
‑
CH2‑
时，R
b
与R
d
不同时是Cl。2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其前药，其中，R1为任选被氢、氘、氚、C1‑6烷基、羟基、卤素、CN取代的C1‑6的直链或支链烷基、苄基或C3‑6环烷基亚甲基，进一步优选为异丙基、环丙基、苯基或苄基；X为O、S或
‑
CH2‑
；R
b
、R
c
、R
d
、R
e
各自独立为氢、氘、卤素、C1‑6的直链、支链烷基或环烷基，或者R
b
、R
c
键合以形成5
‑
或6
‑
元环烷基或包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的1个或2个杂原子的5
‑
或6
‑
元非芳香性杂环；或者R
d
、R
e
键合以形成5
‑
或6
‑
元环烷基或包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的1个或2个杂原子的5
‑
或6
‑
元非芳香性杂环；优选R
b
和R
d
为卤素或C1‑6烷基，R
c
和R
e
为氢，R
b
和R
d
进一步优选为Cl或甲基；L1为单键、
‑
CH2‑
、
‑
O、
‑
S
‑
或
‑
NH
‑
；L2为单键或
‑
CH2‑
；
其中，当X为
‑
O
‑
时，L1为
‑
NH
‑
，L2为
‑
CH2‑
时，R
b
与R
d
不同时是Cl。3.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其前药，其中，所述式I化合物为式II化合物所示：为式II化合物所示：其中，R1为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的氨基、任选取代的氨基甲酰基或
‑
COR
10
；X为任选取代的亚甲基、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或
‑
SO2‑
；R
b
、R
c
各自独立为氢、氘、卤素、C1‑6的直链、支链烷基或环烷基；或者R
b
、R
c
键合以形成5
‑
或6
‑
元环烷基或包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的1个或2个杂原子的5
‑
或6
‑
元非芳香性杂环；A为O或亚甲基；L1为单键、
‑
CH2‑
、
‑
CH＝CH
‑
、
‑
O
‑
、
‑
CO
‑
、
‑
NR3‑
、
‑
NR3CO
‑
、
‑
CONR3‑
、
‑
CH2NR3‑
或
‑
S
‑
；L2为单键或
‑
(CR4R5)p；R2选自下式表示的基团：R3为氢或任选取代的烷基；R4、R5各自独立地选自氢、卤素或任选取代的烷基，或R4、R5键合以形成环烷基；p为0、1或2。4.一种式III所示的化合物、其药学上可接受的盐或其前药：其中，R1为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的氨基、任选取代的氨基甲酰基或
‑
COR
10
；X为任选取代的亚甲基、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或
‑
SO2‑
；R
b
、R
c
、R
d
、R
e
各自独立为氢、氘、卤素、C1‑6的直链、支链烷基或环烷基，或者R
b
、R
c
键合以
形成5

【专利技术属性】
技术研发人员：柯潇，余永国，王一茜，
申请(专利权)人：成都康弘药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：