一种新的CCR3抑制剂化合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供一种CCR3抑制剂化合物及其制备方法和用途，本发明专利技术的化合物表现出CCR3优异的拮抗活性，并且具有较好的渗透性以及口服生物利用度。物利用度。

【技术实现步骤摘要】
一种新的CCR3抑制剂化合物及其用途


[0001]本专利技术涉及用于治疗CCR3介导的疾病的新化合物及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]CCR3是一种趋化因子受体，属于G蛋白偶联受体家族。其主要表达于嗜酸性粒细胞，也表达于肥大细胞、Th2淋巴细胞、嗜碱性粒细胞等。CCR3可与多种配体结合，结合后激活瞬时钙离子流、蛋白激酶C等信号转导和转录蛋白、丝裂原活化蛋白激酶的活化等一系列生化效应，对嗜酸性粒细胞、Th2细胞、肥大细胞等产生趋化作用。
[0003]CCR3最早被认为在过敏性疾病中发挥重要作用，但大量化合物由于成药性和药效不足而临床失败。随后，CCR3在介导血管内皮生成、神经源性炎症中的作用逐渐也引起了人们的重视。Alkahest公司已经展开了广泛的临床试验，探索CCR3拮抗剂AKST4290在湿性年龄相关性黄斑变性、帕金森、皮肤炎症三种疾病上的治疗潜力。其中，AKST4290在湿性年龄相关性黄斑变性上已取得积极的IIa期临床结果。最近，美国Chemomab公司又发现，CCR3的一种内源性配体CCL24在临床前的动物模型中显示了强力地促纤维化作用。Chemomab开发的抗CCL24抗体已顺利进入临床I/II期，正开展包括NASH在内的三种纤维化相关疾病的探索。鉴于CCL24的主要受体是CCR3，同时，基础研究提示CCL24可能是通过CCR3激动发挥促纤维化作用，有理由相信，CCR3拮抗剂未来还可能在包括NASH在内的纤维化疾病中具有潜在的重大价值。
[0004]以前研发的CCR3拮抗剂，或多或少存在成药性方面的缺陷，比如临床化合物AKST4290，其每日口服剂量达到800mg，与良好的细胞活性数据完全不匹配。经过我们测试发现，该化合物的渗透性非常差(表观渗透系数Papp<0.2nm/s，远小于低渗标准5nm/s)，低口服生物利用度导致给药剂量偏大，高剂量给药则提升了药物整体风险水平。因此对于提供一种兼具活性和口服生物利用度的新化合物仍在存在广泛需求。

技术实现思路

[0005]针对现有报道存在的问题，本专利技术提供了一类活性优异，生物利用度改善的新的CCR3抑制剂。
[0006]本专利技术的一方面在于提供一种如式I所示的CCR3抑制剂化合物、其药学上可接受的盐或前药：
[0007][0008]其中：
[0009]A选自C6‑
10
芳基或C5‑
10
元杂芳基，所述芳基和杂芳基任选被C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
OC1‑6烷基、
‑
OC1‑6卤代烷基或卤素取代；
[0010]R1、R3选自氢、卤素或C1‑6的烷基；
[0011]R2选自C1‑6亚烷基
‑
苯基、C1‑6亚烷基
‑
萘基及C1‑6亚烷基
‑
杂芳基，所述苯基、萘基或杂芳基任选地被C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
OC1‑6烷基、
‑
OC1‑6卤代烷基或卤素取代；
[0012]R4选自C6‑
10
环烷基或杂环基、C6‑
10
芳基或C5‑
10
元杂芳基，所述杂环基或杂芳基含有1
‑
4个选自N、O和S的杂原子，且所述环烷基、杂环基、芳基或芳杂基任选被C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
OH、
‑
C2‑6亚烯基
‑
OH、
‑
C2‑6亚炔基
‑
OH、C3‑6环烷基、
‑
COC1‑6烷基、
‑
CON(C1‑6烷基)2、
‑
CONHC1‑6烷基、
‑
COOC1‑6烷基、
‑
OC1‑6烷基、
‑
SO2C1‑6烷基、
‑
SO2C1‑6亚烷基
‑
OH、
‑
SO2NHC1‑6烷基、SO2N(C1‑6烷基)2、卤素、CN或C6‑
10
芳基或C5‑
10
杂芳基，所述杂芳基含有1
‑
4个选自N、O和S的杂原子，且所述芳基或杂芳基任选地被C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
OC1‑6烷基、
‑
OC1‑6卤代烷基或卤素取代。
[0013]在另一个实施方案中，A选自苯基。
[0014]在另一个实施方案中，R1、R3选自氢。
[0015]在另一个实施方案中，R2选自C1‑6亚烷基
‑
苯基，所述苯基任选地被C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
OC1‑6烷基、
‑
OC1‑6卤代烷基或卤素取代。
[0016]在另一个优选的实施方案中，R2选自C1‑6亚烷基
‑
苯基，所述苯基被C1‑6烷基或卤素取代。
[0017]在另一个实施方案中，R4选自苯基或C5‑6元杂芳基，所述杂芳基含有1
‑
4个选自N、O和S的杂原子，且所述芳基或芳杂基任选被C1‑6烷基、C3‑6环烷基、
‑
COC1‑6烷基、
‑
CON(C1‑6烷基)2、
‑
CONHC1‑6烷基或四氮唑，且所述四氮唑任选地被C1‑6烷基取代。
[0018]在另一个具体的实施方案中，本专利技术式I化合物选自：
[0019][0020]本专利技术的第二方面在于提供一种药物组合物，所述药物组合物包含本专利技术第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐或前药，和药学上可接受的赋形剂。
[0021]本专利技术的第三方面在于提供本专利技术第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗CCR3相关的紊乱或疾病的药物中的用途。
[0022]在一些具体的实施方案中，所述CCR3相关的紊乱或疾病包括哮喘与变应性疾病、帕金森、胃肠炎性疾病、嗜酸性粒细胞性疾病、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎及动脉粥样硬化、神经退行性疾病或视网膜新生血管病变。
[0023]定义
[0024]除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本专利技术。
[0025]如本文中所使用，术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
[0026]如本文中所使用，术语“氢”及各基团中的氢是指氕(H)、氘(D)或氚(T)。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式Ia的化合物、其药学上可接受的盐或前药，其中：A选自C6‑
10
芳基或C5‑
10
杂芳基，所述芳基和杂芳基任选被C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
OC1‑6烷基、
‑
OC1‑6卤代烷基或卤素取代；R1、R3选自氢、卤素或C1‑6的烷基；R2选自C1‑6亚烷基
‑
苯基、C1‑6亚烷基
‑
萘基及C1‑6亚烷基
‑
杂芳基，所述苯基、萘基或杂芳基任选地被C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
OC1‑6烷基、
‑
OC1‑6卤代烷基或卤素取代；R4选自C6‑
10
环烷基或杂环基、C6‑
10
芳基或C5‑
10
杂芳基，所述杂环基或杂芳基含有1
‑
4个选自N、O和S的杂原子，且所述环烷基、杂环基、芳基或芳杂基任选被C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
OH、
‑
C2‑6亚烯基
‑
OH、
‑
C2‑6亚炔基
‑
OH、C3‑6环烷基、
‑
COC1‑6烷基、
‑
CON(C1‑6烷基)2、
‑
CONHC1‑6烷基、
‑
COOC1‑6烷基、
‑
OC1‑6烷基、
‑
SO2C1‑6烷基、
‑
SO2C1‑6亚烷基
‑
OH、
‑
SO2NHC1‑6烷基、SO2N(C1‑6烷基)2、卤素、CN或C6‑
10
芳基或C5‑
10
杂芳基取代，所述杂芳基含有1
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【专利技术属性】
技术研发人员：柯潇，孙启正，
申请(专利权)人：成都康弘药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：