芳香并环类Nav1.8抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术提供一种作为钠通道阻滞剂的芳香并环类化合物及其用途，其对钠离子通道Nav1.8具有抑制活性，可用作广泛疼痛治疗的药物。可用作广泛疼痛治疗的药物。可用作广泛疼痛治疗的药物。

【技术实现步骤摘要】
芳香并环类Nav1.8抑制剂及其用途


[0001]本专利技术涉及对钠离子通道Nav1.8具有抑制活性的芳香并环类化合物及其用途。

技术介绍

[0002]疼痛是一种复杂的生理心理活动，是临床上最常见的症状之一。疼痛原本作为人体的一种保护机制，意在提醒人们注意潜在的危险，但异常的疼痛则会造成生理功能紊乱，尤其是慢性疼痛，严重影响人们的生活质量。据2019年的一份报告显示(http://news.medlive.cn/anes/info
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progress/show
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153086_201.html)，全球慢性疼痛的患病率达12％～30％。在美国，疼痛的患者人数已经超过了糖尿病、心脏病和癌症的患病人数，每年因疼痛造成的经济损失高达5600～6350亿美元(https://www.physio
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pedia.com/Epidemiology_of_Pain)；而中国2015年的统计数据显示，疼痛市场也高达208亿人民币(https://paindoctor.com/resources/chronic
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pain
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statistics/)。目前常用的止痛药阿片类受体激动剂、环氧合酶抑制剂、GABA受体激动剂等，或存在成瘾性、呼吸抑制问题，或存在胃肠道副作用，或导致心血管不良反应、中枢抑制等，临床需求远未得到满足。由此可见，疼痛市场潜力巨大。(Nora D.Volkow,A.Thomas McLellan.Opioid Abuse in Chronic Pain
‑
Misconceptions and Mitigation Strategies.N Engl J Med,2016,374(13):1253
‑
63.Sheng H G,Shao J Y,Kir Kland S C,et al.Inhibition of human colon Cancer cell growth by selective inhibition of cyclooxygenase
‑
2.J Chm Invest,1997,99:2254.Janette Brohan,Basavana G.Goudra.The Role of GABA Receptor Agonists in Anesthesia and Sedation.CNS Drugs,2017.)
[0003]疼痛包含多种类型，按刺激性质可分为机械痛、温度性疼痛、化学性疼痛；按炎症病因可分为炎性痛、非炎性痛；按神经部位可分为中枢神经性疼痛、周围神经性疼痛、植物神经性疼痛；按病程长短则可分为急性痛和慢性痛。无论哪种形式的疼痛，都离不开钠离子通道(voltage
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gated sodium channels,Navs)的参与。
[0004]人体痛觉的产生源于遍布全身的周围神经末梢的痛觉感受器，其可将机械刺激、热刺激、冷刺激、化学刺激转化为神经冲动，经传入神经传递到背根神经节(dorsal root ganglia，DRG)，再经传出神经传至神经中枢，从而使人感知疼痛(Bennett DL,Clark AJ,Huang J,et al.The Role of Voltage
‑
Gated Sodium Channels in Pain Signaling.Physiol Rev,2019,99:1079
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1151.)。而Navs的作用则是在神经冲动信号传递的过程中，扮演着信号的触发和传递的角色，是动作电位(即神经冲动)上升支的主要介质(Mark D.Baker,John N.Wood.Involvement of Na
+
channels in pain pathways.TRENDS in Pharmacological Sciences,2001,22(1):27
‑
31.Alan L Goldin.RESURGENCE OF SODIUM CHANNEL RESEARCH.Annu.Rev.Physiol.2001.63:871
‑
894.)。因此，抑制Navs有助于疼痛的缓解和治疗。但现有的Navs抑制剂如利多卡因、卡马西平、拉莫三嗪等，均因对Navs无选择性而存在治疗窗口窄、副作用大的缺陷。因此，人们转向了对选择性Nav抑制剂的研究。
al.A novel selective and orally bioavailable Nav 1.8channel blocker,PF
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01247324,attenuates nociception and sensory neuron excitability.Br J Pharmacol.2015；172(10):2654
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2670.)。最重要的是，Vertex公司开发的高选择性Nav1.8抑制剂VX150在疼痛相关的三个二期临床上已取得成功。综上所述，Nav1.8是一个治疗疼痛或者疼痛相关疾病非常有潜力的靶点。
[0006]表1.Navs各亚型概况
[0007][0008]目前报导的Nav1.8抑制剂在研公司并不多，国外主要有雅培、辉瑞(WO2013114250A1)、吉利德(AU2015224425A1)、住友(WO2015008861A1)、艾伯维(WO2016149169A1)、Raqualia(WO2020138271A1)、默沙东(WO2020092187A1)、Lieber(WO2020014243A1)和Vertex(WO2019014352A1)，国内主要有恒瑞(WO2020151728A1)、上海济煜医药(CN111808019A)。其中，大多数公司的专利中并未公布Nav1.8的具体抑制活性，或活性并不佳，仅辉瑞的PF
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04531083和Vertex的VX
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150、VX
‑
548进入过II期临床，且PF
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04531083因在术后牙痛中未表现出优于安慰剂的活性而终止开发；VX
‑
150在炎性痛、术后急性痛、神经病理性疼痛三个II期临床上均获得成功，使Nav1.8在疼痛中的作用得到了初步验证，但据Vertex官方报导因其药代动力学性质(pharmacokinetics,PK)不够理想，目前已停止开发，VX
‑
548正在进行三期临床试验。因此，开发新的Nav1.8抑制剂仍然有着广阔的前景，也十分必要。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的是提供对钠离子通道，特别是Nav1.8钠离子通道具有抑制活性的芳香并环类化合物及其用途。
[0010]为了实现上述目的，本专利技术提供了由下式I，其溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐：
[0011][0012]其中，X1、X2、Z1、Z2独立地选自取代或未取本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：式中，X1、X2、Z1、Z2独立地选自取代或未取代的C或N；R1独立地选自H、卤素、
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NH2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
C1‑
C6烷基、
‑
C1‑
C6卤代烷基、
‑
C1‑
C6烷氧基、
‑
C1‑
C6卤代烷氧基、
‑
C1‑
C6烷基氨基、
‑
SO2R2、
‑
S(O)(NH)R2、
‑
COR2、
‑
CONR2R3；其中R2、R3独立地选自氢、
‑
NH2、
‑
C1‑3烷基；环A为取代或未取代的苯环或6元芳杂环；环B为取代或未取代的3
‑
10元脂肪环或脂肪杂环。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，X1、X2至少一个为N。3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，环A选自含有0
‑
3个N原子的六元芳环或芳杂环，其中所述芳环或芳杂环任选被氢、卤素、
‑
NH2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
C1‑
C6烷基、羰基、
‑
C1‑
C6卤代烷基、
‑
C1‑
C6烷氧基、
‑
C1‑
C6卤代烷氧基、
‑
C1‑
C6烷基氨基、
‑
SO2R2、
‑
S(O)(NH)R2、
‑
COR2、
‑
CONR2R3或
‑
POR2R3取代；其中R2、R3独立地选自氢、
‑
NH2、
‑
NHCH3、
‑
C1‑3烷基。4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，环B选自含有0
‑
3个选自N、O和S的杂原子的3
‑
10元脂肪环或脂肪杂环，任选地，所述脂肪环或脂肪杂环被卤素、羰基、
‑
NH2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
C1‑
C6烷基、
‑
C1‑
C6卤代烷基、
‑
C1‑
C6烷氧基、
‑
C1‑
C6卤代烷氧基、
‑
C1‑
C6烷基氨基、
‑
C3‑
C6环烷基、
‑
C3‑
C6环杂烷基取代。5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如式II：其中，X1、X2独立地选自C或N，且至少X1为N；R1独立地选自H、卤素、
‑
NH2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
C1‑
C6烷基、
‑
C1‑
C6卤代烷基、
‑
C1‑
C6烷氧基、
‑
C1‑
C6卤代烷氧基、
‑
C1‑
C6烷基氨基、
‑
SO2R2、
‑
S(O)(NH)R2、
‑
COR2、
‑
CONR2R3；其中R2、R3独立地选自氢、
‑
NH2、
‑
C1‑3烷基；Y选自CH或N；R5选自氢、卤素、
‑
NH2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
C1‑
C6烷基、
‑
C1‑
C6卤代烷基、
‑
C1‑
C6烷氧基、
‑
C1‑
C6卤代烷氧基或
‑
C1‑
C6烷基氨基；n为0
‑
6的整数；
环A选自含有0
‑
3个N原子的六元芳环或芳杂环，其中所述芳环或芳杂环任选被氢、卤素、
‑
NH2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
C1‑
C6烷基、羰基、
‑
C1‑
C6卤代烷基、
‑
C1‑
C6烷氧基、
‑
C1‑
C6卤代烷氧基、
‑
C1‑
C6烷基氨基、
‑
SO2R2、
‑
S(O)(NH)R2、
‑
COR2、
‑
CONR2R3或
‑
POR2R3取代；其中R2、R3独立地选自氢、
‑
NH2、
‑
NHCH3、C1‑3烷基。6.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，环A为环A为其中R4为氢、卤素、
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NH2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
C1‑
C6烷基、
‑
C1‑
C6卤代烷基、
‑
C1‑
C6烷氧基、
‑
C1‑
C6卤代烷氧基、
‑
C1‑
C6烷基氨基、
‑
SO2R2、
‑
S(O)(NH)R2、
‑
COR2、
‑
CONR2R3或
‑
POR2R3；R2、R3独立地选自氢、
‑
NH2、
‑
NHCH3、
‑
C1‑3烷基，或R2、R3与P一起形成3
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8元环。7.如权利要求1所述的化合物或其药学...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘婷，方群，吴帆，柯尊洪，
申请(专利权)人：成都康弘药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：