一种嘧啶联氘代吡唑类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，药物组合物及其应用。本发明专利技术提供的式I所示化合物对RAF激酶，特别是B

【技术实现步骤摘要】
一种嘧啶联氘代吡唑类化合物及其应用


[0001]本专利技术属于创新药物化学领域，涉及一种嘧啶联氘代吡唑类化合物及其应用。

技术介绍

[0002]RAS/RAF/MEK/ERK细胞信号转导通路在人体生理和病理状态下发挥重要作用，参与了细胞的增殖、分化和凋亡的过程。RAF激酶是RAS/RAF/MEK/ERK细胞信号转导通路的成员，RAF激酶异常激活与癌症的发生发展密切相关。RAF激酶家族包括三个成员：A
‑
RAF、B
‑
RAF和C
‑
RAF，其中B
‑
RAF激酶活性最强。B
‑
RAF激酶突变会导致RAS/RAF/MEK/ERK细胞信号通路的本构激活，进而促进肿瘤的发生发展。研究表明，在大多数恶性肿瘤中存在不同程度的B
‑
RAF突变，如在黑色素瘤中约为 70%，甲状腺癌中为 35
‑
70%，结肠癌中为 5
‑
20%，肝癌中约为 14%，卵巢癌中约为 30%。其中，最常见的突变是600位缬氨酸（V）替换为谷氨酸（E），即B
‑
RAF
V600E
。因而，B
‑
RAF
V600E
已经成为抗肿瘤药物的有效靶点。目前，多种B
‑
RAF
V600E
抑制剂应用于临床，并且表现出较好的疗效，但部分患者在长期给药后出现耐药现象。索拉菲尼是非选择性的 RAF 激酶抑制剂，它可以抑制 B
‑
RAF、C
‑
RAF 等，是首个上市的多激酶口服抑制剂。索拉菲尼单独给药效果并不好，但在与卡铂、紫杉醇或替莫唑胺联合用药后，效果有所改善。索拉菲尼目前用于治疗透明细胞癌和不可切除的肝癌。威罗菲尼为 B
‑
RAFV
600E 激酶I型强效抑制剂，其通过阻断 B
‑
RAFV
600E
/MEK/ERK通路抑制携带B
‑
RAF
V600E
突变的黑色素瘤细胞增殖。威罗菲尼开始能够使得黑色素瘤病人病情得到一定的缓解，但该药的长期疗效并不理想。大部分用药者最终疾病复发，并发展成耐药且致死的黑色素瘤。达拉菲尼是一种选择性 B
‑
RAF
V600E 激酶I型强效抑制剂，于2013获美国FDA 批准上市，用于治疗不可手术或转移性的黑色素瘤。达拉菲尼对B
‑
RAF突变的其他实体肿瘤，比如胃肠实体瘤、非小细胞肺癌和卵巢癌等也有明显的抑制作用。大多数患者用药一段时间出现耐药性，达拉菲尼的疗效持续时间较短。康奈非尼，于2018年获得美国FDA批准上市，联合Mektovi( binimetinib) 治疗 B
‑
RAF
V600E
或B
‑
RAF
V600k
突变的不可切除性或转移性黑色素瘤。因此，新型B
‑
RAF
V600E
抑制剂的开发具有重要意义。
[0003]氘代药物是指将药物分子中的部分氢原子替换为氘。由于氘在药物分子中形状和体积与氢接近，氘代药物一般会保留原来药物的生物活性和选择性。由于C
‑
D键比C
‑
H键更稳定，使得氘代药物在化学反应过程中，C
‑
D键更不容易断裂，其半衰期会延长。自2000年以来，氘代策略便被广泛应用于药物的研究中。
[0004]
技术实现思路

[0005]本专利技术提供了一种如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，其结构如下：。
[0006]本专利技术提供了一种如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物在制备RAF激酶抑制剂中的应用。
[0007]在一些实施方案中，所述的RAF激酶为B
‑
RAF。
[0008]在一些实施方案中，所述的RAF激酶为B
‑
RAF
V600E
。
[0009]本专利技术提供了一种I所示化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的应用。
[0010]在一些实施方案中，所述的癌症选自肺癌、胰腺癌、膀胱癌、结肠癌、髓系障碍、前列腺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、腺癌和卵巢、眼、肝脏、胆道和神经系统癌。
[0011]在一些实施方案中，所述的肺癌、胰腺癌、膀胱癌、结肠癌、髓系障碍、前列腺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、腺癌和卵巢、眼、肝脏、胆道和神经系统癌与RAF激酶酶活性异常相关的肺癌、胰腺癌、膀胱癌、结肠癌、髓系障碍、前列腺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、腺癌和卵巢、眼、肝脏、胆道和神经系统癌。
[0012]在一些实施方案中，所述的癌症为与RAF激酶酶活性异常相关的癌症。
[0013]本专利技术提供了一种药物组合物，其含有如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，及药学上可接受的载体或辅料。
[0014]在所述的药物组合物中，所述的如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物用量为治疗有效量。
[0015]本专利技术提供了一种药物组合物在制备RAF激酶抑制剂中的应用。
[0016]在一些实施方案中，所述的RAF激酶为B
‑
RAF。
[0017]在一些实施方案中，所述的B
‑
RAF为B
‑
RAF
V600E
。
[0018]本专利技术提供了一种药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的应用。
[0019]在一些实施方案中，所述的癌症选自肺癌、胰腺癌、膀胱癌、结肠癌、髓系障碍、前列腺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、腺癌和卵巢、眼、肝脏、胆道和神经系统癌。
[0020]在一些实施方案中，所述的肺癌、胰腺癌、膀胱癌、结肠癌、髓系障碍、前列腺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、腺癌和卵巢、眼、肝脏、胆道和神经系统癌与RAF激酶酶活性异常相关的肺癌、胰腺癌、膀胱癌、结肠癌、髓系障碍、前列腺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、腺癌和卵巢、眼、肝脏、胆道和神经系统癌。
[0021]在一些实施方案中，所述的癌症为与RAF激酶酶活性异常相关的癌症。
[0022]所述的药用辅料可为药物生产领域中广泛采用的那些辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，其结构如下：。2.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有治疗有效量的如权利要求1所述的如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，以及药学上可接受的载体或辅料。3.一种如权利要求1所述的如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物、或如权利要求2所述的药物组合物在制备RAF激酶抑制剂中的应用。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的RAF激酶为B
‑
RAF激酶。5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的B
‑
RAF激酶为B
‑
RAF
V600E
激酶。...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘春河，靳学健，郭丽红，
申请(专利权)人：北京科翔中升医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：