一种嘧啶联氘代吡唑类化合物、药物组合物和用途制造技术

本发明专利技术公开了式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，药物组合物和用途。本发明专利技术提供的式I所示化合物对EGFR突变体具有很好的抑制活性，对癌症特别是非小细胞肺癌具有良好的治疗作用。用。用。

【技术实现步骤摘要】
一种嘧啶联氘代吡唑类化合物、药物组合物和用途


[0001]本专利技术属于创新药物化学领域，涉及一种嘧啶联氘代吡唑类化合物、药物组合物及应用。

技术介绍

[0002]EGFR（Epidermal Growth Factor Receptor）是一种跨膜蛋白，又叫ErbB
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1或者HER1，属于表皮生长因子受体家族（ErbBs）。截至目前，人类发现的ErbB家族共有4种亚型，分别是ErbB1（EGFR）、ErbB2（HER2/neu）、ErbB3（HER3）和ErbB4（HER4）。它与所有的酪氨酸激酶一样，都含有胞外区域、跨膜区域和胞内区域这三个区域结构。EGFR以及其胞内的信号传导通路在恶性肿瘤，尤其是非小细胞肺癌、乳腺癌、结肠癌和卵巢癌中高表达。当胞外结构域与特定的配体结合后，如表皮生长因子（EGF）、转化生长因子α（TGF
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α）、细胞素和上皮调节蛋白等，EGFR会发生自聚形成同源二聚体或者和其它的ErbB家族成员形成异源二聚体，导致胞质结构域中关键酪氨酸发生残基磷酸化，继而激活下游的信号通路，从而调控细胞的生长、增殖、迁移等过程。EGFR信号转导失调促进肿瘤细胞增殖、血管生成、侵袭、迁移和转移。因此，EGFR已经成为抗肿瘤药物的有效靶点。
[0003]第一代EGFR抑制剂，代表药物包括吉非替尼和厄洛替尼，对携带EGFR激活突变L858R和Del E746
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A750的非小细胞肺癌患者具有较好的疗效，但是绝大数患者在经过大约一年的治疗后会呈现出不同程度的耐药情况。50%~60%发生耐药原因是患者体内出现EGFR T790M突变。为了解决这一耐药问题，研究人员开发了第二代不可逆EGFR抑制剂，代表药物包括阿法替尼，但是该类EGFR抑制剂对野生型EGFR选择性较低，导致严重的不良反应。因此，研究人员开发了第三代高选择性不可逆EGFR抑制剂，代表药物包括奥希替尼和奥莫替尼。Lazertinib能够靶向EGFR激活突变体Del E746
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A750、L858R以及T790M，而对野生型EGFR的作用相对较小，是一种高效、高选择性EGFR突变体抑制剂。
[0004]氘代药物是指将药物分子中的部分氢原子替换为氘。由于氘在药物分子中形状和体积与氢接近，氘代药物一般会保留原来药物的生物活性和选择性。由于C
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D键比C
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H键更稳定，使得氘代药物在化学反应过程中，C
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D键更不容易断裂，其半衰期会延长。自2000年以来，氘代策略便被广泛应用于药物的研究中。
[0005]
技术实现思路

[0006]本专利技术提供了一种如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，其结构如下：
[0007]。
[0008]本专利技术提供了一种如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物在制备EGFR突变体抑制剂中的用途。
[0009]在一些实施方案中，所述的EGFR突变体选自Del E746
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A750、L858R或T790M的一种或多种。
[0010]在一些实施方案中，所述的EGFR突变体选自Del E746
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A750/T790M双突变体或L858R/T790M双突变体。
[0011]本专利技术提供了一种I所示化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的用途。
[0012]在一些实施方案中，所述的癌症为肺癌。
[0013]在一些实施方案中，所述的肺癌为非小细胞肺癌。
[0014]在一些实施方案中，所述的癌症为与EGFR突变体相关的癌症。
[0015]在一些实施方案中，所述的与EGFR突变体相关的癌症为与EGFR突变体相关的肺癌。
[0016]本专利技术提供了一种药物组合物，其含有如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，及药学上可接受的载体或辅料。
[0017]在所述的药物组合物中，所述的如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物用量为治疗有效量。
[0018]本专利技术提供了一种药物组合物在制备EGFR突变体抑制剂的用途。
[0019]在一些实施方案中，所述的EGFR突变体选自Del E746
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A750、L858R或T790M的一种或多种。
[0020]在一些实施方案中，所述的EGFR突变体选自Del E746
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A750/T790M双突变体或L858R/T790M双突变体。
[0021]本专利技术提供了一种药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的用途。
[0022]在一些实施方案中，所述的癌症为肺癌。
[0023]在一些实施方案中，所述的肺癌为非小细胞肺癌。
[0024]在一些实施方案中，所述的癌症为与EGFR突变体相关的癌症。
[0025]在一些实施方案中，所述的与EGFR突变体相关的癌症为与EGFR突变体相关的肺癌。
[0026]所述的药用辅料可为药物生产领域中广泛采用的那些辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所
期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
[0027]本专利技术的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
[0028]本专利技术所述的药物组合物可以任何形式给药，包括注射（静脉内）、粘膜、口服（固体和液体制剂)、吸入、眼部、直肠、局部或胃肠外（输注、注射、植入、皮下、静脉内、动脉内、肌内）给药。本专利技术的药物组合物还可以是控释或延迟释放剂型（例如脂质体或微球）。固体口服制剂的实例包括但不限于粉末、胶囊、囊片、软胶囊剂和片剂。口服或粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于悬浮液、乳液、酏剂和溶液。局部用制剂的实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制剂。胃肠外给药的制剂实例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接受载体中的干制剂、注射用悬浮液和注射用乳剂。所述的药物组合物的其它合适制剂的实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制剂；气雾剂：如鼻腔喷雾剂或吸入剂；适于胃肠外给药的液体剂型；栓剂以及锭剂。
[0029]术语“本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐，其结构如下：。2.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有治疗有效量的一种如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体或辅料。3.一种如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求2所述的药物组合物在制备EGFR突变体抑制剂中的用途。4.根据权利要求3所述的用途，EGFR突变体选自Del E746
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A750、L858R或T790M的一种或多种。5.根据权利要求4所述的用途，EGFR突变体选自Del E746
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【专利技术属性】
技术研发人员：刘春河，靳学健，郭丽红，
申请(专利权)人：北京科翔中升医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：