一种拟肽类衍生物、制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种拟肽类衍生物或其盐，所述化合物的化学结构式如式(I)所示，所述衍生物为所述化合物的互变异构体、立体异构体、溶剂化物、溶剂化物的盐、代谢产物、代谢前体或前药、药学上可接受的盐或它们的混合物。本发明专利技术的拟肽类衍生物或其盐可有效抑制3C样半胱氨酸蛋白酶，可制备为治疗和/或预防H1N1、SARS

【技术实现步骤摘要】
Lett. 22: 6952
‑
6956; Thibaut等（2012）Biochem. Pharmacol. 83: 185
‑
192; Van 等（2014）Antiviral Res.103:17
‑
24;国际专利申请公布号WO 2005/113580; WO 2006/061714; WO 2017/114509; Zhang等（2020）Science 368：409
‑
412；Dai等（2020）Science 368：1331
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1335；Qiao等（2021）Science 371：1374
‑
1378；Jacobs等（2012）J. Med. Chem. 56：534
‑
546；AkaJi等（2011）J. Med. Chem. 54:7962
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7973；Zhang等（2020）J. Med. Chem. 63：4562
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4578；Hoffman等（2020）J. Med. Chem. 63:12725
‑
12747）和非肽类抑制剂，如杂环酯类（参见Lu等（2006）J. Med. Chem. 49:5154
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5161）、吡唑类（参见RamaJayam等（2010）Bioorg. Med. Chem. 18: 7849
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7854）、靛红衍生物类（参见Chen等（2005）Bioorg. Med. Chem. Lett.15: 3058
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3062; Zhou等（2006）J. Med. Chem.49:3440
‑
3443）以及其他类（参见CN111233649B、CN111920821A、CN11154442A）。
[0006]综上所述，本领域迫切需要更加安全、有效、便捷的抗病毒药物。新型抗冠状病毒药物不仅是国际病毒研究的热点，也是我国传染病防治的重要工具。
[0007]
技术实现思路

[0008]本专利技术的目的是提供一种具有抗冠状病毒的拟肽类衍生物或其盐。
[0009]本专利技术的另一目的是提供一种拟肽类衍生物或其盐制备方法。
[0010]本专利技术的另一目的是提供一种拟肽类化合物或/和衍生物的药物组合物。
[0011]本专利技术的另一目的是提供一种拟肽类衍生物或其盐、药物组合物在制备RNA病毒的3C样半胱氨酸蛋白酶抑制剂中的应用。
[0012]本专利技术的拟肽类衍生物或其盐，所述化合物的化学结构式如式(I)所示，所述衍生物为所述化合物的互变异构体、立体异构体、溶剂化物、溶剂化物的盐、代谢产物、代谢前体或前药、药学上可接受的盐或它们的混合物：式I中：A为，R1选自C1
‑
6烷基或氘代C1
‑
6烷基。
[0013]进一步地，所述的如式I所示化合物为以下任一化合物：
上述的拟肽类衍生物或其盐的制备方法，所述制备方法为：原料S1与硼氢化钠溶于甲醇中，还原得到化合物S2；化合物S2在四氢呋喃溶液中与苯甲醛反应得到化合物S3；化合物S3与苯基氯化硒、双（三甲基硅烷基）氨基钾反应，得到硒醚中间体S4；化合物S4用过氧化氢氧化，通过Grieco消除得到化合物S5；化合物S5与2,2
‑
二氯丙烷或2,2
‑
二氯氘代丙烷在锌粉、溴化锌、溴化钴和配体的存在下成环得到化合物S6；化合物S6通过氢化铝锂还原得到化合物S7；化合物S7脱去苄基，再用二叔丁基二碳酸酯保护得到化合物S8；将化合物S8的羟基氧化为羧酸得到化合物S9；化合物S9在甲醇溶液中与氯化亚砜反应得到关键中间体S10；化合物S10与N
‑
Boc
‑
L
‑
叔亮氨酸溶于N,N
‑
二甲基甲酰胺中，在N,N,N
’
,N
’‑
四甲基
‑
O
‑
(7
‑
氮杂苯并三唑
‑1‑
基)六氟磷酸脲和N,N
‑
二异丙基乙胺条件下缩合得到化合物S11；化合物通过氢氧化锂水溶液水解，再酸化得到化合物S12；化合物S12在盐酸甲醇溶液中脱除保护基得到S13；化合物S13与三氟乙酸乙酯、N,N
‑
二异丙基乙胺在甲醇溶液中反应得到化合物S14；原料S15与氯甲酸甲酯、溴乙酸乙酯和氨甲醇溶液反应得到化合物S16；化合物S16在碱性条件下关环得到化合物S17；酸性条件下，脱去保护基得到化合物S18；化合物S18与氨甲醇溶液反应得到化合物S19；化合物S19与化合物S14、N,N,N
’
,N
’‑
四甲基
‑
O
‑
(7
‑
氮杂苯并三唑
‑1‑
基)六氟磷酸脲、N,N
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二异丙基乙胺在N,N
‑
二甲基甲酰胺中反应，得到化合物S20；化合物S20经伯吉斯试剂脱水得到目标产物(I)。
[0014]包含上述拟肽类化合物和/或衍生物以及药学上可接受的载体的药物组合物。
[0015]在所述的药物组合物中，拟肽类化合物和/或衍生物的用量可为治疗有效量。
[0016]上述拟肽类衍生物或其盐、上述的药物组合物在制备RNA病毒的3C样半胱氨酸蛋白酶抑制剂中的应用。
[0017]上述拟肽类衍生物或其盐、上述的药物组合物在制备药物或疫苗佐剂中的应用，所述的药物为用于治疗病毒感染的药物；所述的疫苗佐剂为用于治疗病毒感染的疫苗佐剂；所述病毒感染为H1N1、SARS
‑
CoV、MERS
‑
CoV或SARS
‑
CoV
‑
2中的一种或多种。
[0018]有益效果：与现有技术相比，本专利技术具有如下显著优点：（1）该类小分子及其衍生物对RNA病毒的3C样半胱氨酸蛋白酶具有高效的抑制活性；（2）该类拟肽类衍生物或其盐和药物组合物应用广泛，可制备为治疗/预防H1N1、SARS
‑
CoV、MERS
‑
CoV或SARS
‑
CoV
‑
2病毒感染疾病的药物，IC
50
值最优可达到纳摩尔浓度级别；（3）化合物制备方法易操作，反应底物适用性广。
[0019]具体实施方式
[0020]下面通过实施例的方式进一步说明本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
[0021]实施例1：合成化合物1(1R, 2S, 5S)
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N
‑
((S)
‑1‑
氰基
‑2‑
(2,4
‑
二氧咪唑烷
‑1‑
基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种拟肽类衍生物或其盐，其特征在于，所述化合物的化学结构式如式(I)所示：式I中：A为，R1选自C1
‑
6烷基或氘代C1
‑
6烷基。2.根据权利要求1所述的拟肽类衍生物或其盐，其特征在于，所述化合物及其衍生物为以下化合物：。3.一种权利要求1和2任一所述的拟肽类衍生物或其盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：原料S1与硼氢化钠溶于甲醇中，还原得到化合物S2；化合物S2在四氢呋喃溶液中与苯甲醛反应得到化合物S3；化合物S3与苯基氯化硒、双（三甲基硅烷基氨基钾）反应，得到硒醚中间体S4；化合物S4用过氧化氢氧化，通过Grieco消除得到化合物S5；化合物S5与2,2
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二氯丙烷或2,2
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二氯氘代丙烷在锌粉、溴化锌、溴化钴和配体的存在下成环得到化合物S6；化合物S6通过氢化铝锂还原得到化合物S7；化合物S7脱去苄基，再用二叔丁基二碳酸酯保护得到化合物S8；将化合物S8的羟基氧化为羧酸得到化合物S9；化合物S9在甲醇溶液中与氯化亚砜反应得到关键中间体S10；化合物S10与N
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Boc
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叔亮氨酸溶于N,N
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二甲基甲酰胺中，
在N,N,N
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,N
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四甲基
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O
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(7
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氮杂苯并三唑
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基)六氟磷酸脲和N,N
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二异丙基乙胺条件下缩合得到化合物S11；化合物通过氢氧化锂水溶液水解，再酸化得到化合物S12；化合物S12在盐酸甲醇溶液中脱除保护基得到S13；化合物S13与三氟乙酸乙酯、N,N
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二异丙基乙胺在甲醇溶液中反应得到化合物S14；原...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘春河，
申请(专利权)人：北京科翔中升医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：