一种抗体偶联药物连接子SET0568的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种抗体偶联药物连接子SET0568的合成方法。该合成方法包括：以化合物VC

【技术实现步骤摘要】
一种抗体偶联药物连接子SET0568的合成方法


[0001]本专利技术涉及一种抗体偶联药物连接子的合成方法，尤其涉及一种SET0568的合成方法，属于药物化学


技术介绍

[0002]抗体药物偶联物(Antibody drug conjugate，简称ADC)是一类新型的抗肿瘤药物，其原理是将细胞毒素连接在抗体上，通过抗体对癌细胞表面特定抗原的识别，通过内吞作用进入癌细胞，从而将细胞毒素运输到靶点，达到靶向性治疗恶性肿瘤的目的。
[0003]ADC与传统的小分子抗肿瘤药物相比，因能借助抗体的靶向识别性与毒素的高活性，故更具备特异性和有效性。
[0004]ADC包括三个不同的组成部分，即抗体、连接子和细胞毒素。抗体实现靶向性，连接子保证ADC在血液转运过程中的稳定性，而到达作用靶点后，毒素发挥对癌细胞的杀伤作用。根据作用机制的不同，适用于ADC的毒素分为微管类抑制剂(Microtubule inhibitors)，DNA损伤剂(DNA damaging agents)，RNA聚合酶抑制剂(RNA polymerase inhibitors)等。
[0005]目前，市场上销售和临床试验中的ADC所采用的毒素主要为微管类抑制剂，主要包括DNA拓扑异构酶I(topoisomerase I)抑制剂设计的化合物，比如Dxd，以及基于美登素(Maytansine
‑
based)设计的化合物，比如DM1和DM4；DNA拓扑异构酶II(topoisomerase II)抑制剂设计的化合物，比如一种高效的蒽环类新霉素代谢产物PNU
‑
159682具有出色的细胞毒性，蒽环类药物是目前应用最广泛的化疗药物之一，特别是在治疗侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)方面非常有效。
[0006]连接子方面，主要应用的为不可裂解型，如缬氨酸
‑
瓜氨酸(Valine
‑
Citriline)和环己基甲酸(MCC)，经过溶酶体水解后，药物仍然具有活性，并通过连接区与某个氨基酸残基结合在一起。
[0007]抗体药物偶联物的形成方式有多种。既可以通过抗体上的氨基或巯基和药物连接子进行化学反应偶联，也可以对抗体进行修饰，在抗体上引入特定功能基后，再和药物连接子进行化学反应偶联或酶催化反应偶联。

技术实现思路

[0008]有鉴于此，本专利技术目的是为了克服现有技术的不足而提供一种用于抗体偶联药物的连接子SET0568(MC
‑
VC
‑
PAB
‑
DMEA
‑
PNU159682)的合成方法，成功实现了SET0568的高效合成，易于放大，便于商业化生产。
[0009]为达到上述目的，本专利技术采用的技术方案是：一种抗体偶联药物连接子SET0568的合成方法，该合成方法包括以下步骤：
[0010]将化合物VC
‑
PAB(SET0568
‑
1)溶解在第一溶剂中，搅拌30min～60min，加入MC
‑
OSu搅拌1h
‑
2h，加入第二溶剂进行后处理，得到(SET0568
‑
2)MC
‑
VC
‑
PAB；
[0011]将化合物MC
‑
VC
‑
PAB溶于第一溶剂中搅拌，内温降至15℃～20℃时加入DNPC，搅拌10min～20min，加入DIPEA，搅拌15h～18h，加入第二溶剂进行后处理，固体析出，抽滤，烘干，得到(SET0568
‑
3)MC
‑
VC
‑
PAB
‑
PNP；
[0012]将化合物(SET0568
‑
5)PNU
‑
TBS溶于第三溶剂中，加入TBAF，降温至
‑
5～0℃搅拌，反应20min
‑
30min，分液萃取，干燥浓缩，得到(SET0568
‑
6)PNU
‑
159682；
[0013]将PNU
‑
159682与DNPC溶于第四溶剂，冰水搅拌降温0℃～5℃，加入三乙胺，保温0℃～5℃搅拌30min～60min，得到中间体(SET0568
‑
7)PNU
‑
PNP，加入N，N
′‑
二甲基乙二胺，0～5℃左右搅拌1～2h，后处理，反应液浓缩，中压反相柱纯化，冻干，得到化合物(SET0568
‑
8)PNU
‑
DMEA；
[0014]在氮气保护下，将所述化合物PNU
‑
DMEA溶于第一溶剂中，加入MC
‑
VC
‑
PAB
‑
PNP，冰水浴降温至内温0～10℃，搅拌10～15min，加入DIPEA，继续进行冰水浴反应2～3h，后处理，冻干得化合物SET0568。
[0015]本专利技术提供的抗体偶联药物的连接子SET0568(MC
‑
VC
‑
PAB
‑
DMEA
‑
PNU159682)的合成方法合成的SET0568为蒽环类衍生物，具有如下结构。
[0016][0017]上述用于抗体偶联药物的毒素连接子分子SET0568(MC
‑
VC
‑
PAB
‑
DMEA
‑
PNU159682)的合成方法，具有如下制备步骤：
[0018][0019]在本专利技术的抗体偶联药物连接子SET0568的合成方法中包括制备MC
‑
VC
‑
PAB的步骤。
[0020]优选地，制备MC
‑
VC
‑
PAB时，VC
‑
PAB与MC
‑
OSu的混合摩尔比为1.0eq∶1.0eq
‑
1.5eq。
[0021]在本专利技术的抗体偶联药物连接子SET0568的合成方法中包括制备MC
‑
VC
‑
PAB
‑
PNP的步骤。
[0022]优选地，制备MC
‑
VC
‑
PAB
‑
PNP时，所述MC
‑
VC
‑
PAB与所述DNPC的混合摩尔比为1.0eq∶1.5eq
‑
2.5eq。
[0023]在本专利技术的抗体偶联药物连接子SET0568的合成方法中包括制备PNU
‑
159682的步骤。
[0024]优选地，制备PNU
‑
159682时，所述PNU
‑
TBS与所述TBAF的混合摩尔比为1.0eq∶1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗体偶联药物连接子SET0568的合成方法，该合成方法包括以下步骤：将化合物VC
‑
PAB溶解在第一溶剂中，搅拌30min～60min，加入MC
‑
OSu搅拌1h
‑
2h，加入第二溶剂进行后处理，得到MC
‑
VC
‑
PAB；将所述化合物MC
‑
VC
‑
PAB溶于第一溶剂中搅拌，内温降至15℃～20℃加入DNPC，搅拌10min～20min，加入DIPEA，搅拌15h～18h，加入第二溶剂进行后处理，得到MC
‑
VC
‑
PAB
‑
PNP；将化合物PNU
‑
TBS溶于第三溶剂中，加入TBAF，降温至
‑
5～0℃搅拌，反应20min
‑
30min，分液萃取，干燥浓缩，得到PNU
‑
159682；将所述PNU
‑
159682与DNPC溶于第四溶剂，冰水搅拌降温0℃～5℃，加入三乙胺，保温0℃～5℃搅拌30min～60min，得到中间体PNU
‑
PNP，加入N，N
′‑
二甲基乙二胺，0～5℃左右搅拌1～2h，进行后处理，反应液浓缩，中压反相柱纯化，冻干，得到化合物PNU
‑
DMEA；在氮气保护下，将所述化合物PNU
‑
DMEA溶于第一溶剂中，加入MC
‑
VC
‑
PAB
‑
PNP，冰水浴降温至内温0～10℃，搅拌10～15min，加入DIPEA，继续进行冰水浴反应2～3h，后处理，冻干得所述化合物SET0568。2.根据权利要求1所述的合成方法，其中，制备MC
‑
VC
‑
PAB时，所述V...

【专利技术属性】
技术研发人员：孔令配，夏德银，陈远航，严红波，金陈鹏，闫倩倩，李海泓，
申请(专利权)人：联宁苏州生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：