氘代KRAS抑制剂药物及用途制造技术

本发明专利技术公开了氘代KRAS抑制剂，如下式Ⅰ所示，本发明专利技术涉及氘代KRAS抑制剂、其药物组合物及用途，本发明专利技术提供一类氘代化合物及其药学上可接受的盐，进一步改善KRAS抑制剂的药代动力学性质，降低给药剂量和可能的毒副作用。降低给药剂量和可能的毒副作用。降低给药剂量和可能的毒副作用。

【技术实现步骤摘要】
氘代KRAS抑制剂药物及用途


[0001]本专利技术属于生物医药领域，具体涉及氘代KRAS抑制剂药物及用途。

技术介绍

[0002]RAS作为人体内发现的第一个癌基因，一直以来药物开发的研究热点。人体内有三种RAS基因，即HRAS、KRAS、和NRAS。RAS具有GTPase活性，当RAS结合GTP时，RAS处于活性状态，当结合GDP时，则处于非活性状态，在RAS介导的细胞信号（RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT信号通路）转导过程中其分子开关作用，从而调节细胞分化、增殖和凋亡过程。在人类肿瘤发生中，有30%以上与RAS基因的激活相关，而RAS的点突变时RAS基因激活的最常见方式，其中KRAS基因突变频率最高，靶向KRAS的抑制剂药物具有重要意义。
[0003]氘代药物，既将药物分子的一个或多个碳氢键用碳氘键替代的新药物分子，可以通过改善原有药物的药代动力学性质，进而克服药物原有的易于代谢、副作用较大等缺陷。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供了一种KRAS抑制剂的氘代化合物及其药学上可接受的盐，可以进一步改善KRAS抑制剂的氘代化合物及其药学上可接受的盐的药代动力学性质，降低给药剂量和可能的毒副作用。
[0005]为了实现上述目的，如本专利技术所述一种如下式Ⅰ所示的KRAS抑制剂的氘代化合物及其药学上可接受的盐：
[0006]本专利技术所述的KRAS抑制剂的氘代化合物及其药学上可接受的盐，包括以下结构：
[0007]本专利技术所述的KRAS抑制剂的氘代化合物及其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐选自甲磺酸盐、马来酸盐、盐酸盐或磷酸盐。
[0008]本专利技术所述的氘代化合物及其药学上可接受的盐，包括其在制备抗肿瘤药物中的应用的应用。
[0009]本专利技术所述的氘代化合物及其药学上可接受的盐，包括氘代化合物及其药学上可接受的盐作为活性成分和药学上可接受的载体组成。
[0010]本专利技术所述的氘代化合物及其药学上可接受盐的药物组合物，所述药物组合物选自胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂。
[0011]有益效果：与现有技术相比，本专利技术具有如下优点：本专利技术提供一类氘代化合物及其药学上可接受的盐，进一步改善KRAS抑制剂的药代动力学性质，降低给药剂量和可能的毒副作用。
具体实施方式
[0012]下面通过实施例的方式进一步说明本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
[0013]合成方法
[0014]中间体1参照专利WO2021120890A1实施例1a可制得；中间体2的合成向0.626g中间体1（1 mmol）的N,N
‑
二甲基甲酰胺（10 mL）溶液中加入氢氧化钾（4 mmol，4eq）和碘单质（2 mmol，2eq）,室温反应3小时，TLC监测反应完全，加入亚硫酸钠饱和溶液淬灭反应，水相用乙酸乙酯（10 mL*2）萃取，水（20 mL*2）洗，饱和食盐（20 mL）水洗无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析，得0.544g中间体2，收率62%。
[0015]中间体3的合成向0.44g中间体2（0.5 mmol）的氘代醋酸溶液（8 mL）中加入醋酸钠（1 mmol，2eq），2小时滴完，室温反应24小时，TLC检测反应完全，减压浓缩，柱层析得0.25g中间体3，收率79%。
[0016]实施例1化合物的合成将0.25g中间体3（0.4 mmol）加入二氯甲烷（2mL），滴入三氟乙酸（0.5mL），室温反应2小时，TLC检测反应完全，过滤，减压浓缩，HPLC纯化制得实施例1化合物0.16g，收率77%。1H NMR (300 MHz, DMSO
‑
d6) δ 12.6 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47
ꢀ‑ꢀ
7.39 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.39
‑ꢀ
6.32 (m, 1H), 6.21
ꢀ‑ꢀ
6.18 (m, 1H), 5.87
ꢀ‑ꢀ
5.81 (m, 1H), 4.77
ꢀ‑ꢀ
4.70 (m, 1H), 4.47 (s, 1 H), 4.33 (s, 1 H), 4.08 (s, 1H), 4.01 (s, 1 H), 3.99 (s, 3H), 2.93
‑
2.81 (m, 2H), 2.80
‑
2.68 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
实施例2
[0017][0018]实施例2的合成方法中间体6参考中间体3的合成方法，由中间体1为起始原料制得。
[0019]中间体7，8参照专利WO2021120890A1实施例1a的合成路线可制得。
[0020]将0.125g中间体8（0.2 mmol）加入二氯甲烷（2mL），滴入三氟乙酸（0.5mL），室温反应2小时，TLC检测反应完全，过滤，减压浓缩。HPLC纯化制得实施例2化合物0.056g，收率53%。1H NMR (300 MHz, DMSO
‑
d6) δ 12.0 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51
ꢀ‑ꢀ
7.41 (m, 3H), 7.24 (d, 1H), 6.44
ꢀ‑ꢀ
6.38 (m, 1H), 6.19
ꢀ‑ꢀ
6.16 (m, 1H), 5.85
ꢀ‑ꢀ
5.81 (m, 1H), 4.79
ꢀ‑ꢀ
4.71 (m, 1H), 4.46 (s, 1 H), 4.32 (s, 1 H), 4.08 (s, 1H), 4.01 (s, 1 H), 3.98 (s, 3H), 2.93
ꢀ‑ꢀ
2.82 (m, 2H), 2.77
ꢀ‑ꢀ
2.68 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
实施例3
[0021]实施例3的合成方法参考实施例2的合成方法，HPLC纯化制得实施例3，收率49%。1H NMR (300 MHz, DMSO
‑
d6) δ 12.2 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49
ꢀ‑ꢀ
7.41 (m, 3H), 7.24 (d, 1H), 6.37
ꢀ‑ꢀ
6.29 (m, 1H), 6.20
ꢀ‑ꢀ
6.13 (m, 1H), 5.84
ꢀ‑ꢀ
5.80 (m, 1H), 4.77
ꢀ‑ꢀ
4.71 (m, 1H), 4.47 (s, 1 H), 4.33 (s, 1 H), 4.08 (s, 1H), 4.00 (s, 本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式Ⅰ所示KRAS抑制剂的氘代化合物及其药学上可接受的盐，;其中，R1，R2独立地选自氢或者氘，且R1，R2不同为氢。2.根据权利要求1所述的氘代化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自以下结构：。3.根据权利要求1所述的氘代化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于所述药学上可接受的盐选自甲磺酸盐、马来酸盐、盐酸盐或磷酸盐。4.一种根据权利要求1所述的氘代化合物及其...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘春河，
申请(专利权)人：北京科翔中升医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：