一种硫酸阿托品的滴眼液制造技术

一种硫酸阿托品滴眼液，其由以下各部分组成：0.01

【技术实现步骤摘要】
一种硫酸阿托品的滴眼液


[0001]本专利技术涉及一种治疗近视的药物组合物，具体涉及包含硫酸阿托品的滴眼液。

技术介绍

[0002]近视是一种最常见的眼部疾病，是指眼在调节松弛状态下，平行光线经眼球的屈光系统折射后焦点落在视网膜之前的一种屈光状态。近视的发生与年龄、性别及环境等因素有关。
[0003]目前对近视的治疗手段分手术和非手术两种，因为青少年正处于生长发育阶段，眼的屈光系统尚未稳定，手术治疗并非首选。非手术对近视的治疗，除了医疗器械治疗手段，大部分采用药物治疗手段。阿托品滴眼液为典型的高选择性M胆碱受体(毒蕈碱受体)拮抗药，近年来临床常用于减缓近视进展。目前Akorn上市的阿托品溶液被配制成1％的药物溶液，并且还含有防腐剂苯扎氯铵。但是对于青少年或者儿童来说，由于耐受性和副作用等，可能需要更低剂量的硫酸阿托品溶液。并且苯扎氯铵还可能产生毒副作用，例如结膜炎、角膜上皮屏障破坏以及更深的眼组织损害的。沈阳兴齐开发的0.01％硫酸阿托品滴眼液由于安全有效性研究不充分而未获审批通过，目前仅作为院内制剂使用。
[0004]阿托品是脱品酸的托品醇酯，通常以硫酸盐形式获得。由于阿托品结构中存在酯键，因此容易发生水解产生不具有生物活性的托品醇和托品酸。此外阿托品在高温、光照、酸碱条件下均容易不同程度发生降解。因此制剂的稳定性对硫酸阿托品溶液的开发来说是一个挑战。

技术实现思路

[0005]针对上述阿托品存在的不稳定性缺陷，本专利技术的目的是提供一种稳定性好、刺激性小，适合于工业化生产的硫酸阿托品滴眼液。
[0006]为解决上述技术问题，本专利技术提供的技术方案是：
[0007]一种硫酸阿托品的滴眼液，所述滴眼液包含硫酸阿托品、缓冲盐、增稠剂、渗透压调节剂和金属离子螯合剂。
[0008]在一些实施例中，所述硫酸阿托品的含量为0.001
‑
0.20wt％，优选为0.01
‑
0.05wt％，更优选0.01wt％。
[0009]在一些实施例中，所述缓冲盐为磷酸盐，优选磷酸二氢钠。在一些具体的实施例中，磷酸二氢钠的含量为0.001
‑
0.60wt％，优选0.035
‑
0.60wt％，更优选0.035
‑
0.142wt％。
[0010]在一些实施例中，所述增稠剂选自纤维素衍生物、交联聚乙烯醇吡咯烷酮、玻璃酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇及其任意组合；优选的，所述纤维素衍生物选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠及其任意组合；更优选地，所述纤维素衍生物选自为羟丙基甲基纤维素。从眼部舒适感和便于过滤等考虑，增稠剂的添加建议将滴眼液的动力黏度控制在14mpa.s以下，优选5.0～10.0mpa.s之间，更优选4.5～8.5mpa.s。在一些具体的实施例中，所述增稠剂的含量为0.10
‑
0.30wt％，优选0.10
‑
0.20wt％。
[0011]在一些实施例中，所述渗透压调节剂选自氯化钠、甘油、丙二醇、甘露醇及其任意组合；优选氯化钠。所述渗透压调节剂的用量以调节渗透压至260
‑
320mOsmol/kg为准。
[0012]在一些实施例中，所述金属离子螯合剂选自乙二胺四乙酸、氨基三乙酸、二亚乙基三胺五乙酸及其任意组合；优选为乙二胺四乙酸，含量为0.001
‑
0.10wt％，优选0.01
‑
0.10wt％。
[0013]在一些实施例中，所述滴眼液的pH为3.5
‑
6，优选4.5
‑
5.5，更优选4.5。
[0014]在一个具体的实施例中，本专利技术所述的滴眼液以重量计，包含：
[0015]0.01
‑
0.05wt％硫酸阿托品；
[0016]0.10
‑
0.30wt％羟丙甲纤维素；
[0017]0.035
‑
0.285wt％磷酸二氢钠；
[0018]0.55
‑
0.86wt％氯化钠；
[0019]0.01
‑
0.10wt％乙二胺四乙酸；
[0020]pH调整为4.5
‑
5.5；
[0021]注射用水，适量；
[0022]在一个优选的实施例中，本专利技术所述滴眼液的组成包括：
[0023]0.01
‑
0.05wt％硫酸阿托品；
[0024]0.10wt％羟丙甲纤维素；
[0025]0.035wt％磷酸二氢钠；
[0026]0.86wt％氯化钠；
[0027]0.01wt％乙二胺四乙酸；
[0028]pH调整为4.5
±
0.2；
[0029]注射用水，适量。
[0030]本专利技术相对于现有技术来说，提供了一种稳定性好，对眼部刺激小、且便于生产的硫酸阿托品滴眼液。尤其是所述滴眼液在高温、高湿、沸水浴等条件下降解杂质及总杂含量均能得到有效控制，具有良好的稳定性。
具体实施方式
[0031]为了加深对本专利技术的理解，下面将结合实施例对本专利技术作进一步详述，该实施例仅用于解释本专利技术，并不构成对本专利技术保护范围的限定。
[0032]筛选例1缓冲盐用量考察
[0033]本实施例旨在考察滴眼液中缓冲剂对稳定性的影响，处方及用量如下表1所示：
[0034]表1
[0035][0036]上述滴眼液的制备方法如下：
[0037]在配液罐内加入配制总量约90％的注射用水，打开搅拌器，加入氯化钠、磷酸二氢钠溶解，加热注射用水至90℃以上搅拌分散均匀，降温至30℃以下使溶解，再依次加入依地酸二钠、硫酸阿托品搅拌溶解。药液pH值应在4.5
±
0.2范围内，当药液pH值不在4.5
±
0.2范围时，用1mol/L的盐酸或1mol/L的磷酸氢二钠溶液调节药液pH值至范围内。补加注射用水至全量，搅拌均匀。
[0038]硫酸阿托品为酯类药物，水溶液易水解，高温会加速样品水解速度。因此筛选过程中各个研究样品均采用沸水浴2小时考察稳定性，对比检测样品的pH、有关物质(杂质)指标的变化情况。
[0039]表2
[0040][0041][0042]表2中，杂质C为托品酸。表2结果显示磷酸二氢钠用量越小样品有关物质降解越小。当用量在0.035％
‑
0.142％，总杂和单杂均小于0.1％，且杂质仅含杂质C，无其他杂质。
[0043]筛选例2增黏剂的考察
[0044]增黏剂的作用是维持较高黏度将药物吸附在眼球，但溶液黏度太大，会使眼部产生刺激或不适感。此外，如果溶液黏度大，过滤时容易堵塞滤膜，影响生产效率。因此，对增黏剂的用量进行了考察。处方如表3。
[0045]表3
[0046][00本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种硫酸阿托品的滴眼液，其特征在于所述滴眼液包含硫酸阿托品、缓冲盐、增稠剂、渗透压调节剂和金属离子螯合剂。2.根据权利要求1所述的滴眼液，其特征在于，所述硫酸阿托品的含量为0.001
‑
0.20wt％，优选为0.01
‑
0.05wt％，更优选0.01wt％。3.根据权利要求1所述的滴眼液，其特征在于，所述缓冲盐为磷酸盐，优选磷酸二氢钠。4.根据权利要求3所述的滴眼液，其特征在于所述磷酸二氢钠的含量为0.001
‑
0.60wt％，优选0.035
‑
0.60wt％，更优选0.035
‑
0.142wt％。5.根据权利要求1所述的滴眼液，其特征在于，所述渗透压调节剂选自氯化钠、甘油、丙二醇、甘露醇及其任意组合；优选氯化钠。6.根据权利要求5所述的滴眼液，其特征在于，所述氯化钠的含量为0.55
‑
0.86wt％。7.根据权利要求1所述的滴眼液，其特征在于，所述增稠剂选自纤维素衍生物、交联聚乙烯醇吡咯烷酮、玻璃酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇及其任意组合；优选的，所述纤维素衍生物选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠及其任意组合；更优选地，所述纤维素衍生物选自为羟丙基甲基纤维素。8.根据权利要求1所述的滴眼液，其特征在于，所述增稠剂的含量为0.10
‑
0.30wt％，优...

【专利技术属性】
技术研发人员：柯潇，杜书良，朱强，白晓春，
申请(专利权)人：成都康弘药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：