6-取代磷酰基喹唑啉类衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了一种6

【技术实现步骤摘要】
6
‑
取代磷酰基喹唑啉类衍生物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及一种6
‑
取代磷酰基喹唑啉类衍生物及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]RAS蛋白是一种具有固有GTP酶活性的膜结合蛋白，可被许多细胞外刺激激活，在GDP结合(关)的状态与GTP结合(开)的状态间循环。当其处于GTP结合(开)状态时能激活下游通路，促进细胞增殖、分化、迁移、免疫等一系列过程。
[0003]RAS蛋白家族包括三种高度同源的异构体：KRAS(Kirsten rat sarcoma virus oncogene)、HRAS(Harvey rat sarcoma virus oncogene)和NRAS(Neuroblastoma ras oncogene)，KRAS包含2种可变剪接变异体：KRAS4A和KRAS4B。RAS家族蛋白具有较弱的内源性GTPase活性和较慢的核苷酸交换率(Hunter et al.Mol.Cancer Res.2015,13(9):1325
‑
1335)。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示6
‑
取代磷酰基喹唑啉类衍生物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：其中，Z为碳原子或氮原子；且当Z为氮原子时，R2不存在；R1为R
11
、R
12
各自独立地为C1‑
C6烷基或C1‑
C6烷氧基；所述C1‑
C6烷基、或所述C1‑
C6烷氧基分别独立地被一个或多个R
13
取代，所述R
13
为选自下列的取代基：羟基、氨基、硝基、卤素、氰基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；或者，R
11
、R
12
与它们连接的磷原子一起形成取代基其中，环B为4
‑
8元碳环、4
‑
8元烯环或4
‑
8元杂环；R
a
分别独立地为氢或选自下列的取代基：羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、C1‑
C6烷基、3
‑
8元环烷基；所述C1‑
C6烷基、或所述3
‑
8元环烷基分别独立地被一个或多个R
f
取代；当取代基为多个时，所述R
f
相同或不同；m为1、2、3或4；R2为氢或选自下列的取代基：羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、其中，Y为不存在或选自下列的基团：其中，Y为不存在或选自下列的基团：R
21
、R
22
、R
23
、R
24
各自独立地为氢或选自下列的取代基：C1‑
C6烷基、3
‑
8元环烷基、4
‑
8元杂环烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6烷氧基；所述C1‑
C6烷基、所述3
‑
8元环烷基、所述4
‑
8元杂环烷基、所述C2‑
C6烯基、所述C2‑
C6炔基、或所述C1‑
C6烷氧基分别独立地被一个或多个R
f
取代；当取代基为多个时，所述R
f
相同或不同；L为不存在或选自下列的基团：C1‑
C6烷基、氘代C1‑
C6烷基、3
‑
8元环烷基、4
‑
8元杂环烷
基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6烷氧基；所述C1‑
C6烷基、所述3
‑
8元环烷基、所述4
‑
8元杂环烷基、所述C2‑
C6烯基、所述C2‑
C6炔基、或所述C1‑
C6烷氧基分别独立地被一个或多个R
f
取代；当取代基为多个时，所述R
f
相同或不同；M为不存在或选自下列的取代基：羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、
‑
COOC1‑
C6烷基；所述C1‑
C6烷基、所述C1‑
C6烷氧基、或所述
‑
COOC1‑
C6烷基分别独立地被一个或多个R
f
取代；当取代基为多个时，所述R
f
相同或不同；环A为不存在或选自3
‑
15元环烷基或4
‑
15元杂环烷基、5
‑
15元芳环基或5
‑
15元杂芳环基；R
b
分别独立地为氢或选自下列的基团：羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C2‑
C6酰胺基、C1‑
C6酯基、C1‑
C6羰基；所述C1‑
C6烷基、所述C1‑
C6烷氧基、所述C2‑
C6酰胺基、所述C1‑
C6酯基、或所述C1‑
C6羰基分别独立地被一个或多个R
f
取代；当取代基为多个时，所述R
f
相同或不同；n为1、2、3或4；当R
b
为多个时，R
b
为相同或不同的取代基；R3为氢或选自下列的取代基：卤素、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、3
‑
8元环烷基、4
‑
8元杂环烷基；所述C1‑
C6烷基、所述C1‑
C6烷氧基、所述3
‑
8元环烷基、或4
‑
8元杂环烷基分别独立地被一个或多个R
f
取代；当取代基为多个时，所述R
f
相同或不同；R4为氢或选自下列的取代基：卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、3
‑
8元环烷基；所述C1‑
C6烷基、所述C1‑
C6烷氧基、所述3
‑
8元环烷基分别独立地被一个或多个R
f
取代；当取代基为多个时，所述R
f
相同或不同；R5为氢或选自下列的取代基：卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基；所述C1‑
C6烷基或所述C1‑
C6烷氧基分别独立地被一个或多个R
f
取代；当取代基为多个时，所述R
f
相同或不同；R6为5
‑
8元环烷基、或5
‑
8元芳环基、或5
‑
10元杂芳环基；所述5
‑
8元环烷基、或所述5
‑
8元芳环基、或5
‑
10元杂芳环基任选地被一个或多个，相同或不同的选自下列的取代基取代：羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、
‑
SF5、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6烷氧基、3
‑
8元环烷基、4
‑
10元杂环烷基、
‑
SO2‑
C1‑
C6烷基；所述羟基、氨基任选地被C1‑
C6烷基、3
‑
8元环烷基或4
‑
10元杂环烷基取代；其中，所述C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6烷氧基、3
‑
8元环烷基、4
‑
10元杂环烷基分别独立地被一个或多个R
f
取代；当取代基为多个时，所述R
f
相同或不同；所述R
f
为选自下列的取代基：羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷氧基、3
‑
8元环烷基、3
‑
8元卤代环烷基、4
‑
10元杂环烷基、C1‑
C6酰基、C1‑
C6羰基、C1‑
C6砜基、C1‑
C6卤代砜基；所述杂环烷基或杂芳环基中，杂原子选自N、O、S和P中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个。2.式I所示6
‑
取代磷酰基喹唑啉类衍生物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，Z为碳原子或氮原子；且当Z为氮原子时，R2不存在；R1为R
11
、R
12
各自独立地为C1‑
C6烷基或C1‑
C6烷氧基；所述C1‑
C6烷基、或所述C1‑
C6烷氧基分别独立地被一个或多个R
13
取代，所述R
13
为选自下列的取代基：羟基、氨基、硝基、卤素、氰基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；或者，R
11
、R
12
与它们连接的磷原子一起形成取代基其中，环B为4
‑
8元碳环、4
‑
8元烯环或4
‑
8元杂环；R
a
分别独立地为氢或选自下列的取代基：羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、C1‑
C6烷基、3
‑
8元环烷基；所述C1‑
C6烷基、或所述3
‑
8元环烷基分别独立地被一个或多个R
f
取代；当取代基为多个时，所述R
f
相同或不同；m为1、2、3或4；R2为氢或选自下列的取代基：羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、其中，Y为不存在或选自下列的基团：其中，Y为不存在或选自下列的基团：R
21
、R
22
、R
23
、R
24
各自独立地为氢或选自下列的取代基：C1‑
C6烷基、3
‑
8元环烷基、4
‑
8元杂环烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6烷氧基；所述C1‑
C6烷基、所述3
‑
8元环烷基、所述4
‑
8元杂环烷基、所述C2‑
C6烯基、所述C2‑
C6炔基、或所述C1‑
C6烷氧基分别独立地被一个或多个R
f
取代；当取代基为多个时，所述R
f
相同或不同；L为不存在或选自下列的基团：C1‑
C6烷基、3
‑
8元环烷基、4
‑
8元杂环烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6烷氧基；所述C1‑
C6烷基、所述3
‑
8元环烷基、所述4
‑
8元杂环烷基、所述C2‑
C6烯基、所述C2‑
C6炔基、或所述C1‑
C6烷氧基分别独立地被一个或多个R
f
取代；当取代基为多个
时，所述R
f
相同或不同；M为不存在或选自下列的取代基：羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基；所述C1‑
C6烷基、或所述C1‑
C6烷氧基分别独立地被一个或多个R
f
取代；当取代基为多个时，所述R
f
相同或不同；环A为不存在或选自3
‑
15元环烷基或4
‑
15元杂环烷基、5
‑
15元芳环基或5
‑
15元杂芳环基；R
b
分别独立地为氢或选自下列的基团：羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C2‑
C6酰胺基、C1‑
C6酯基、C1‑
C6羰基；所述C1‑
C6烷基、所述C1‑
C6烷氧基、所述C2‑
C6酰胺基、所述C1‑
C6酯基、或所述C1‑
C6羰基分别独立地被一个或多个R
f
取代；当取代基为多个时，所述R
f
相同或不同；n为1、2、3或4；当R
b
为多个时，R
b
为相同或不同的取代基；R3为氢或选自下列的取代基：卤素、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、3
‑
8元环烷基、4
‑
8元杂环烷基；所述C1‑
C6烷基、所述C1‑
C6烷氧基、所述3
‑
8元环烷基、或4
‑
8元杂环烷基分别独立地被一个或多个R
f
取代；当取代基为多个时，所述R
f
相同或不同；R4为氢或选自下列的取代基：卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、3
‑
8元环烷基；所述C1‑
C6烷基、所述C1‑
C6烷氧基、所述3
‑
8元环烷基分别独立地被一个或多个R
f
取代；当取代基为多个时，所述R
f
相同或不同；R5为氢或选自下列的取代基：卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基；所述C1‑
C6烷基或所述C1‑
C6烷氧基分别独立地被一个或多个R
f
取代；当取代基为多个时，所述R
f
相同或不同；R6为5
‑
8元环烷基、或5
‑
8元芳环基、或5
‑
10元杂芳环基；所述5
‑
8元环烷基、或所述5
‑
8元芳环基、或5
‑
10元杂芳环基任选地被一个或多个，相同或不同的选自下列的取代基取代：羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、
‑
SF5、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6烷氧基、3
‑
8元环烷基、4
‑
10元杂环烷基、
‑
SO2‑
C1‑
C6烷基；所述羟基、氨基任选地被C1‑
C6烷基、3
‑
8元环烷基或4
‑
10元杂环烷基取代；其中，所述C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6烷氧基、3
‑
8元环烷基、4
‑
10元杂环烷基分别独立地被一个或多个R
f
取代；当取代基为多个时，所述R
f
相同或不同；所述R
f
为选自下列的取代基：羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷氧基、3
‑
8元环烷基、3
‑
8元卤代环烷基、4
‑
10元杂环烷基、C1‑
C6酰基、C1‑
C6羰基、C1‑
C6砜基、C1‑
C6卤代砜基；所述杂环烷基或杂芳环基中，杂原子选自N、O、S和P中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个。3.如权利要求1或2所述的式I所示的6
‑
取代磷酰基喹唑啉类衍生物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，其满足下述情形中的任一个：(1)所述的中，L为不存在或选自下列的基团：C1‑
C6烷基、氘代C1‑
C6烷基、3
‑
8元环烷基、4
‑
8元杂环烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6烷氧基；所述C1‑
C6烷基、所述3
‑
8元环烷基、所述4
‑
8元杂环烷基、所述C2‑
C6烯基、所述C2‑
C6炔基、或所述C1‑
C6烷氧基分别独立地被一个或多个R
f
取代；当取代基为多个时，所述R
f
相同或不同；M为不存在或选自下列的取代基：羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基；
所述C1‑
C6烷基、所述C1‑
C6烷氧基分别独立地被一个或多个R
f
取代；当取代基为多个时，所述R
f
相同或不同；(2)所述的中，L为不存在或选自下列的基团：C1‑
C6烷基、3
‑
8元环烷基、4
‑
8元杂环烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6烷氧基；所述C1‑
C6烷基、所述3
‑
8元环烷基、所述4
‑
8元杂环烷基、所述C2‑
C6烯基、所述C2‑
C6炔基、或所述C1‑
C6烷氧基分别独立地被一个或多个R
f
取代；当取代基为多个时，所述R
f
相同或不同；M为不存在或选自下列的取代基：羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、
‑
COOC1‑
C6烷基；所述C1‑
C6烷基、所述C1‑
C6烷氧基、或所述
‑
COOC1‑
C6烷基分别独立地被一个或多个R
f
取代；当取代基为多个时，所述R
f
相同或不同；(3)所述的中，L为不存在或选自下列的基团：C1‑
C6烷基、氘代C1‑
C6烷基、3
‑
8元环烷基、4
‑
8元杂环烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6烷氧基；所述C1‑
C6烷基、所述3
‑
8元环烷基、所述4
‑
8元杂环烷基、所述C2‑
C6烯基、所述C2‑
C6炔基、或所述C1‑
C6烷氧基分别独立地被一个或多个R
f
取代；当取代基为多个时，所述R
f
相同或不同；M为不存在或选自下列的取代基：羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、
‑
COOC1‑
C6烷基；所述C1‑
C6烷基、所述C1‑
C6烷氧基、或所述
‑
COOC1‑
C6烷基分别独立地被一个或多个R
f
取代；当取代基为多个时，所述R
f
相同或不同；(4)当Z为N或R2为甲氧基或卤素、R1为R
11
为甲基或乙基时，R6为且当为时，其中的R
f
为甲基；当为时，其中的R
f
为F；当Z为N或R2为甲氧基、R1为时，环B不为(5)当Z为碳原子，R1为时，R
11
、R
12
各自独立地为甲基，R2不为卤素、甲氧基或卤素取代的甲氧基；当Z为氮原子，R1为时，R
11
、R
12
各自独立地为甲基，R6不为当R1为时，R
a1
为C1‑
C6烷基、3
‑
8元环烷基，所述C1‑
C6烷基、或所述3
‑
8元环烷基分别独立地被一个或多个R
f
取代，当取代基为多个时，所述R
f
相同或不同，所述的R
a1
不为
C1‑
C3烷基、烷基、其中，m的定义如本发明第一方面中所述；(6)当Z为碳原子，R1为时，R
11
、R
12
各自独立地为甲基，R2不为卤素、C1‑
C6烷氧基或卤素取代的C1‑
C6烷氧基；当Z为氮原子，R1为R
11
、R
12
各自独立地为甲基、R6为被取代的苯基时，取代基不为卤素取代的C1‑
C6烷基；当Z为N，或Z为C
‑
R2、R2为甲氧基、R1为时，环B不为(7)当Z为碳原子，R1为时，R
11
、R
12
各自独立地为C1‑
C6烷基或C1‑
C6烷氧基，所述C1‑
C6烷基、或所述C1‑
C6烷氧基分别独立地被一个或多个R
13
取代，所述R
13
为选自下列的取代基：羟基、氨基、硝基、卤素、氰基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；R2为氢或选自下列的取代基：羟基、氨基、硝基、氰基、其中，Y为不存在或选自下列的基团：的基团：当Z为氮原子，R1为时，R6为5
‑
8元环烷基、或5
‑
8元芳环基、或5
‑
10元杂芳环基，所述5
‑
8元环烷基、或所述5
‑
8元芳环基、或5
‑
10元杂芳环基任选地被两个，相同或不同的取代基取代，所述取代基的定义如本发明的第一方面所述；当R1为时，所述的选自下列取代基：
(8)所述式I所示6
‑
取代磷酰基喹唑啉类衍生物不为：
(9)R2为氢或选自下列的取代基：羟基、氨基、硝基、氰基、基团中，Y为不存在或选自下列的基团：中，Y为不存在或选自下列的基团：较佳地，Y为(10)L为不存在或选自下列的基团：C1‑
C6烷基、氘代C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6烷氧基；所述C1‑
C6烷基、所述C2‑
C6烯基、所述C2‑
C6炔基、或所述C1‑
C6烷氧基分别独立地被一个或多个R
e
取代；当取代基为多个时，所述R
e
相同或不同；所述R
e
为选自下列的取代基：卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基；较佳地，L为不存在或选自下列的基团：C1‑
C6烷基、氘代C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基；更佳地L为不存在或选自下列的基团：C1‑
C3烷基、氘代C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基；(11)M为不存在或选自下列的取代基：羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基；所述C1‑
C6烷基、或所述C1‑
C6烷氧基分别独立地被一个或多个R
e
取代；当取代基为多个
时，所述R
e
相同或不同；所述R
e
为选自下列的取代基：卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基较佳地，M为不存在或选自下列的取代基：卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基；更佳地，M为不存在或选自下列的取代基：卤素、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基；(12)环A为不存在或选自5
‑
10元环烷基或4
‑
10元杂环烷基、5
‑
10元芳环基或5
‑
10元杂芳环基；较佳地，环A为不存在或选自3
‑
6元环烷基或4
‑
10元杂环烷基、5
‑
10元芳环基或5
‑
10元杂芳环基；在所述杂环烷基或杂芳环基中，杂原子为N；更佳地，环A为不存在或3
‑
6元环烷基或5
‑
6元杂环烷基、5
‑
6元芳环基或5
‑
6元杂芳环基；在所述杂环烷基或杂芳环基中，杂原子为N；(13)R
b
分别独立地为氢或选自下列的基团：羟基、氨基、卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基；所述C1‑
C6烷基、所述C1‑
C6烷氧基分别独立地被一个或多个R
e
取代；当取代基为多个时，所述R
e
相同或不同；n为1、2或3；其中所述R
e
为选自下列的取代基：卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基；当R
b
为多个时，R
b
为相同或不同的取代基；较佳地，R
b
为氢、卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6环烷基、C1‑
C6卤代烷基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：张学军，常少华，李学强，叶大炳，刘礼飞，杨俊，李莉娥，
申请(专利权)人：人福医药集团股份公司，
类型：发明
国别省市：