7-取代磷酰基喹唑啉类衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了一种7

【技术实现步骤摘要】
7
‑
取代磷酰基喹唑啉类衍生物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及一种7
‑
取代磷酰基喹唑啉类衍生物及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]RAS蛋白是一种具有固有GTP酶活性的膜结合蛋白，可被许多细胞外刺激激活，在GDP结合(关)的状态与GTP结合(开)的状态间循环。当其处于GTP结合(开)状态时能激活下游通路，促进细胞增殖、分化、迁移、免疫等一系列过程。
[0003]RAS蛋白家族包括三种高度同源的异构体：KRAS(Kirsten rat sarcoma virus oncogene)、HRAS(Harvey rat sarcoma virus oncogene)和NRAS(Neuroblastoma ras oncogene)，KRAS包含2种可变剪接变异体：KRAS4A和KRAS4B。RAS家族蛋白具有较弱的内源性GTPase活性和较慢的核苷酸交换率(Hunter et al.Mol.Cancer Res.2015,13(9):1325
‑
1335)。
[0004]RAS基因突变激活是肿瘤发生的重要原因，在所有肿瘤患者中有27％患者发生RAS突变(Hobbs GA,et al.J Cell Sci.2016,129(7):1287
‑
1292)。其中KRAS突变频率最高，占比为86％(Cox,Adrienne D.et al.Nat Rev Drug Discov.2014,13(11):828
‑<br/>851)。大约90％的胰腺癌、30％
‑
40％的结肠癌和15％
‑
20％的肺癌中都存在KRAS
‑
4B突变，该突变也存在于胆道恶性肿瘤、子宫内膜癌、宫颈癌、膀胱癌、肝癌、骨髓性白血病和乳腺癌中(Liu P,et al.Acta Pharm Sin B.2019,9(5):871
‑
879)。KRAS基因突变的最常见方式是点突变，常见的有KRAS
‑
G12D(41％)、KRAS
‑
G12V(28％)和KRAS
‑
G12C(14％)突变。突变的KRAS会影响其与GTP酶活化蛋白(GTPase activating protein，GAP)的结合能力，从而抑制GAP诱导的GTP水解。随着GTP酶水解能力下降，GTP逐渐积累，KRAS更易与GTP结合，进而使KRAS大多处于激活状态，诱发恶性肿瘤的发生与发展。
[0005]RAS蛋白从失活态到活化态的转变，涉及GDP的释放和GTP的结合，GDP的释放需要鸟苷酸交换因子(GMP exchange factor，GEF)的参与，如SOS(Son of Sevenless)蛋白。SOS蛋白于1992年在果蝇中首次发现，是RAS和Rac蛋白的GEF，在RAS和Rac信号通路中发挥重要作用。人类有两种SOS同源体——SOS1和SOS2，两者在结构和序列上高度相似，有70％的同源性，但在生物功能上存在一定的差异。SOS1蛋白由1300个氨基酸残基组成，C端含有一个富含脯氨酸的结构域，该结构域可与RAS通路中的生长因子受体结合蛋白2(growth factor receptor
‑
bound protein 2,Grb2)相互作用，Grb2与SOS1相结合形成复合物后可将SOS1带至细胞膜RAS蛋白附近。SOS1与RAS的相互作用涉及SOS1的两个结构域：CDC25结构域和REM结构域。CDC25结构域具有核苷酸交换的活性位点，REM结构域包含一个能结合RAS
‑
GTP并导致CDC25结构域变构激活的位点(Pierre S,et al.Biochem Pharmacol.2011,82(9):1049
‑
1056)。SOS1可通过催化交换将GDP转化为GTP，GTP通过RAS发生水解，然后激活下游信号，引起相应的一系列生物学效应。
[0006]特异性SOSl抑制剂可抑制SOS1与KRAS
‑
GDP的相互作用，从而减少活化状态的KRAS
‑
GTP的形成。KRAS
‑
GTP水平的减少会导致下游MAPK信号的减少，在野生型和多种KRAS
突变类型中均起作用。SOS1小分子抑制剂BAY
‑
293能有效降低肿瘤细胞中的突变的KRAS和野生型KRAS活性(Hillig,Roman C.et al.Proc Nat Acad Sci USA.2019,116(7):2551
‑
2560)。勃林格殷格翰开发的SOS1抑制剂BI
‑
3406和BI
‑
1701963，能够与SOS1的催化结构域结合，阻止其与KRAS的相互作用，减少KRAS
‑
GTP的形成，抑制KRAS驱动的多种癌症细胞增殖。SOS1抑制剂与MEK抑制剂联用，能够显著降低KRAS信号传导，并通过互补作用机制提高抗肿瘤活性(Hofmann,Marco H,et al.Cancer Discov.2020:CD
‑
20
‑
0142)。据勃林格殷格翰公司披露(AACR Annual Meeting，April 27
th
2020)BI
‑
3406以时间依赖性的抑制细胞色素P450 3A4(CYP3A4)，存在潜在的药物药物相互作用(DDI)风险，因此开发无细胞色素P450抑制，优势是无CYP3A4抑制的SOS1抑制剂更有临床价值，BI
‑
1701963及与MEK抑制剂曲美替尼联合疗法均已进入临床研究。
[0007]除癌症以外，SOS1基因突变和表达异常也与一些遗传性疾病的发生密切相关。努南综合征(Noonan syndrome,NS)是一种常染色体显性遗传病，在约20％的NS患者中SOS1出现突变，这些突变分布在SOS1的6个结构域。SOS1突变的患者表现出卷发和外胚层异常的表型特征。CDC25结构域中的突变可直接增加SOS1的GEF活性，诱导RAS/ERK通路的超活化(Jos
é
M Rojas,et al.Genes Cancer.2011,2(3):298
‑
305)。心面皮肤综合征是肾素
‑
血管紧张素系统心肌病群的一种，有研究报道在该病中存在SOS1的突变(Narumi,Yoko,et al.J Hum Genet.2008,53(9):834
‑
841.)。1型遗传性齿龈纤维瘤病是一种常染色体显性遗传病，其病因与SOS1的富含脯氨酸的结构域突变有关(Jang SI,et al.J Biol Chem.2007,282(28):20245
‑
20255)。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的是提供一种7
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示7
‑
取代磷酰基喹唑啉类衍生物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：其中，R1为R
11
、R
12
各自独立地为C1‑
C6烷基或C1‑
C6烷氧基；所述C1‑
C6烷基、或所述C1‑
C6烷氧基分别独立地被一个或多个R
13
取代，所述R
13
为选自下列的取代基：羟基、氨基、硝基、卤素、氰基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；或者，R
11
、R
12
与它们连接的磷原子一起形成取代基其中，环B为4
‑
8元碳环、4
‑
8元烯环或4
‑
8元杂环；R
a
分别独立地为氢或选自下列的取代基：羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、C1‑
C6烷基、3
‑
8元环烷基；所述C1‑
C6烷基、或所述3
‑
8元环烷基分别独立地被一个或多个R
f
取代；当取代基为多个时，所述R
f
相同或不同；m为1、2、3或4；R2为氢或选自下列的取代基：羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、其中，Y为不存在或选自下列的基团：Y为不存在或选自下列的基团：R
21
、R
22
、R
23
、R
24
各自独立地为氢或选自下列的取代基：C1‑
C6烷基、3
‑
8元环烷基、4
‑
8元杂环烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6烷氧基；所述C1‑
C6烷基、所述3
‑
8元环烷基、所述4
‑
8元杂环烷基、所述C2‑
C6烯基、所述C2‑
C6炔基、或所述C1‑
C6烷氧基分别独立地被一个或多个R
f
取代；当取代基为多个时，所述R
f
相同或不同；L为不存在或选自下列的基团：C1‑
C6烷基、3
‑
8元环烷基、4
‑
8元杂环烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6烷氧基；所述C1‑
C6烷基、所述3
‑
8元环烷基、所述4
‑
8元杂环烷基、所述C2‑
C6烯
基、所述C2‑
C6炔基、或所述C1‑
C6烷氧基分别独立地被一个或多个R
f
取代；当取代基为多个时，所述R
f
相同或不同；M为不存在或选自下列的取代基：羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基；所述C1‑
C6烷基、或所述C1‑
C6烷氧基分别独立地被一个或多个R
f
取代；当取代基为多个时，所述R
f
相同或不同；环A为不存在或选自3
‑
15元环烷基或4
‑
15元杂环烷基、5
‑
15元芳环基或5
‑
15元杂芳环基；R
b
分别独立地为氢或选自下列的基团：羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C2‑
C6酰胺基、C1‑
C6酯基、C1‑
C6羰基；所述C1‑
C6烷基、所述C1‑
C6烷氧基、所述C2‑
C6酰胺基、所述C1‑
C6酯基、或所述C1‑
C6羰基分别独立地被一个或多个R
f
取代；当取代基为多个时，所述R
f
相同或不同；n为1、2、3或4；R3为氢或选自下列的取代基：卤素、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、3
‑
8元环烷基、4
‑
8元杂环烷基；所述C1‑
C6烷基、所述C1‑
C6烷氧基、所述3
‑
8元环烷基、或4
‑
8元杂环烷基分别独立地被一个或多个R
f
取代；当取代基为多个时，所述R
f
相同或不同；R4为氢或选自下列的取代基：卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、3
‑
8元环烷基；所述C1‑
C6烷基、所述C1‑
C6烷氧基、所述3
‑
8元环烷基分别独立地被一个或多个R
f
取代；当取代基为多个时，所述R
f
相同或不同；R5为氢或选自下列的取代基：卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基；所述C1‑
C6烷基或所述C1‑
C6烷氧基分别独立地被一个或多个R
f
取代；当取代基为多个时，所述R
f
相同或不同；R6为5
‑
8元环烷基、或5
‑
8元芳环基、或5
‑
10元杂芳环基；所述5
‑
8元环烷基、或所述5
‑
8元芳环基、或5
‑
10元杂芳环基任选地被一个或多个，相同或不同的选自下列的取代基取代：羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、
‑
SF5、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6烷氧基、3
‑
8元环烷基、4
‑
10元杂环烷基、
‑
SO2‑
C1‑
C6烷基；所述羟基、氨基任选地被C1‑
C6烷基、3
‑
8元环烷基或4
‑
10元杂环烷基取代；其中，所述C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6烷氧基、3
‑
8元环烷基、4
‑
10元杂环烷基分别独立地被一个或多个R
f
取代；当取代基为多个时，所述R
f
相同或不同；所述R
f
为选自下列的取代基：羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷氧基、3
‑
8元环烷基、3
‑
8元卤代环烷基、4
‑
10元杂环烷基、C1‑
C6酰基、C1‑
C6羰基、C1‑
C6砜基、C1‑
C6卤代砜基；所述杂环烷基或杂芳环基中，杂原子选自N、O、S和P中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个。2.如权利要求1所述的式I所示的7
‑
取代磷酰基喹唑啉类衍生物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，当R2为Y为不存在，L为不存在，环A为6元杂环烷基时，R
b
分别独立地为氢或选自下列的基团：羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C2‑
C6酰胺基、C1‑
C6酯基；所述C1‑
C6烷基、所述C1‑
C6烷氧基、所述C2‑
C6酰胺基或所述C1‑
C6酯基分别独立地被一个
或多个R
f
取代；当取代基为多个时，所述R
f
相同或不同；n为1、2、3或4。3.如权利要求1所述的式I所示的7
‑
取代磷酰基喹唑啉类衍生物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，R1为其中，R
11
、R
12
各自独立地为C1‑
C6烷基或C1‑
C6卤代烷基；较佳地，R
11
、R
12
各自独立地为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基。4.如权利要求1所述的式I所示的7
‑
取代磷酰基喹唑啉类衍生物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，基团为选自下列的取代基：自下列的取代基：自下列的取代基：R
a
分别独立地为氢或选自下列的取代基：羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、C1‑
C6烷基、3
‑
8元环烷基；所述C1‑
C6烷基、或所述3
‑
8元环烷基分别独立地被一个或多个R
f
取代；当取代基为多个时，所述R
f
相同或不同；R
a1
为C1‑
C6烷基、3
‑
8元环烷基；所述C1‑
C6烷基、或所述3
‑
8元环烷基分别独立地被一个或多个R
f
取代；当取代基为多个时，所述R
f
相同或不同；所述R
f
为选自下列的取代基：羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷氧基、3
‑
8元环烷基、3
‑
8元卤代环烷基、4
‑
10元杂环烷基、C1‑
C6酰基、C1‑
C6羰基、C1‑
C6砜基、C1‑
C6卤代砜基；m为1、2、3或4。5.如权利要求1所述的式I所示的7
‑
取代磷酰基喹唑啉类衍生物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，基团为选自下列的取代基：为选自下列的取代基：其中，Y、L、M、R
b
、n、环A的定义如权利要求1中所述。
6.如权利要求1所述的式I所示的7
‑
取代磷酰基喹唑啉类衍生物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，在基团中，基团为其中，环D、环E各自独立地选自：3
‑
15元环烷基或4
‑
15元杂环烷基、5
‑
15元芳环基或5
‑
15元杂芳环基；R
b
、n定义如权利要求1中所述；较佳地，环D、环E各自独立地选自：3
‑
10元环烷基或4
‑
10元杂环烷基、5
‑
8元芳环基或5
‑
8元杂芳环基；n为1、2、3或4；R
b
分别独立地为氢或选自下列的基团：卤素、C1‑
C6烷基、C2‑
C6酰胺基、C2‑
C6酯基、C2‑
C6羰基；所述C1‑
C6烷基、所述C2‑
C6酰胺基、所述C2‑
C6酯基、或所述C2‑
C6羰基分别独立地被一个或多个R
g
取代；当取代基为多个时，所述R
g
相同或不同；其中所述R
g
为选自下列的取代基：卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基。7.如权利要求1所述的式I所示的7
‑
取代磷酰基喹唑啉类衍生物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，基团为其中，Y为R
23
为氢；环A为3
‑
6元环烷基、4
‑
10元杂环烷基或5
‑
8元杂芳环基；所述杂环烷基或杂芳环基中，杂原子选自N、O或S，杂原子个数为1
‑
3个；当杂原子为多个时，所述杂原子相同或不同；较佳地，环A为5
‑
6元杂环烷基；所述杂环烷基中，杂原子选自N或O，杂原子个数为1个或2个；当杂原子为多个时，所述杂原子相同或不同；R
b
分别独立地为氢或选自下列的基团：卤素、C1‑
C6烷基、C2‑
C6酰胺基、C2‑
C6羰基；所述C1‑
C6烷基、所述C2‑
C6酰胺基、所述C2‑
C6酯基、或所述C2‑
C6羰基分别独立地被一个或多个R
g
取代；当取代基为多个时，所述R
g
相同或不同；其中所述R
g
为选自下列的取代基：卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基或3
‑
8元环烷基；较佳地，R
b
分别独立地为氢或选自下列的基团：C1‑
C6烷基、C2‑
C6酰胺基、C2‑
C6羰基、4
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：张学军，常少华，王洪强，李群，丁肖华，雷四军，张辛，杨俊，李莉娥，
申请(专利权)人：人福医药集团股份公司，
类型：发明
国别省市：