２－羟甲基－５－（５－氟胞嘧啶－１－基）－１，３－氧硫杂茂烷的制备方法技术

本发明专利技术公开了用于治疗人类ＨＩＶ和ＨＢＶ感染的方法和组合物，包括施用在药学上可接受的载体中的有效量的２－羟甲基－５－（５－氟胞嘧淀－１－基）－１，３－氧硫杂茂烷，其药学上可接受的衍生物包括５↑［１］或Ｎ↑［４］烷基化或酰化衍生物，或其药学上可接受的盐。本发明专利技术也公开了核苷对映体的外消旋混合物的拆分方法，包括将外消旋混合物暴露在一种酶中的步骤，该酶优选催化对映体之一的一个反应。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及生物活性的核苷领域，特别是包括含有2-羟甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1基)-1，3-氧硫杂茂烷(“FTC”)的抗病毒组合物，其生理学上可接受的衍生物，或其生理学上可接受的盐，和其拆分方法及(-)-β-L和(+)-β-DFTC对映体的用途。1981年，一种疾病被确定为获得性免疫缺乏综合症(AIDS)，这种疾病严重破坏人体免疫系统，而且几乎没有例外地导致病人死亡。1983年，测定了引起AIDS病因是人类免疫缺乏病毒(HIV)。到1990年12月，世界卫生组织估计全世界感染HIV病人为8百万到1千万，在美国就有1，000，000-1，400，000人。1985年报导了合成的核苷3'-叠氮-3'-脱氧胸苷(AZT)可以抑制人类免疫缺乏病毒的复制。后来证明许多其它合成的核苷，包括2'，3'-二脱氧肌苷(DDI)，2'3'-二脱氧胞苷(DDC)，3'-氟-3'-脱氧胸苷(FLT)，和2'，3'-二脱氧-2'，3'-二脱氢胸苷(D4T)可以有效地抗HIV。证明其它许多的2'，3'-二脱氧核苷在体外可以抑制多种病毒的生长。很明显，通过细胞激酶将细胞磷酸化为5'-三磷酸盐后，这些合成的核苷并入病毒DNA的生长线，由于没有3'-羟基的存在引起链中止。各种2'，3'-二脱氧核苷在体内或体外抑制HIV复制的成功导致许多研究者设计和试验核苷，即在核苷的3'-位用杂原子取代碳原子。Norbeck等人公开了(±)-1-胸腺嘧啶(称为(±)-二氧戊环-T)显示了抗HIV的中等活性(EC50在ATH8细胞中为20μm)，并且在浓度为200μm对于未感染的对照细胞没有毒性，Tetrahedron Letters30(46)，6246，(1989)。欧洲专利申请公开No0337713和U.S.专利No5，041，449，转让给IAF Biochem International，Inc.，公开了2-取代的-4-取代的-1，3-二氧戊环，它显示了抗病毒活性。U.S.专利No5，047，407和欧洲专利申请公开No0382526，也转让给IAF Biochem International，Inc。公开了许多2-取代的-5-取代的-1，3-氧硫杂茂烷核苷具有抗病毒活性，特别是报导了2-羟甲基-5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂茂烷(以下称为(±)-BCH-189)的Cl'-β异构体的外消旋混合物(关于在4'-位)几乎与AZT有相同的抗HIV活性，而且在试验水平没有细胞毒性。已经发现(±)-BCH-189抑制体外从病人身体分离出的AZT-阻抗HIV的复制，该病人用AZT治疗已超过36周。另一种严重影响人类健康的病毒是肝炎B病毒(以下称为“HBV”)。HBV引起人类癌症仅次于烟草。HBV引起癌症的机理还不清楚，尽管假定它可以直接触发肿瘤的发展，或通过慢性炎症，硬化及与感染有关的细胞再生间接触发肿瘤的发展。当经过2-6个月培养之后，其中宿主没有感染，HBV感染可能导致急性肝炎和肝损伤，引起腹部疼痛，黄疸，及提高某些酶的血液水平。HBV可能引起暴发性肝炎，且迅速发展，使得肝大部分被破坏，以至常常成为致使的疾病。一般急性肝炎病人可以痊愈，然而，有些病人其大量的病毒抗原仍留在血液中一个相当长，或不确定的时间，引起慢性感染。慢性感染可以导致慢性持续性肝炎。在发展中国家，感染慢性持续性HBV的病人最普遍。到1991年中期，仅在亚洲，慢性HBV携带者就有近2亿2千500万，全世界几乎有3亿携带者。慢性持续性肝炎可以引起疲劳，肝硬变，肝细胞癌，早期肝癌。在西方工业国家，相当多的人有染上HBV的危险，包括那些与HBV携带者或他们的血样接触的人。HBV的传播是与获得性免疫缺乏综合症非常相似，这就说明了为什么患AIDS或AIDS相关综合症的病人普遍感染HBV，然而，HBV比HIV更容易接触传染。用人类血清-衍生疫苗免疫病人对HBV有免疫力已经发展起来。然而现已发现疫苗的有效产生也会带来一些麻烦，因为从慢性携带者得到人类血清供应是有限的，并且纯化过程是费时和昂贵的。进而，由不同血清制备的每批疫苗必须在黑猩猩身上试验以保证安全。通过遗传工程也已经生产出疫苗。已经显示用α-干扰素-一种遗传工程中的蛋白质-进行治疗是有希望的。然而，迄今为止，还没有一种药学试剂可以有效地抑制病毒的复制。为药学目的销售的核苷，它不仅必须是低毒性，而且必须是低成本生产。大量研究和发展新的、低成本的方法目的在于大规模生产核苷。现行制备2'，3'-二脱氧核苷均通过以下二条路线之一原核苷的衍生或衍生糖部分与杂环碱缩合。尽管通过变化原核苷获得新核苷类似物的方法有许多缺点，但是这个方法的主要优点是几乎已经自然地建立起了绝对立体化学。然而，这种方法不能用于既含有人工产生的碱又含有人类产生的糖类部分(即不能用原核苷制备)的核苷如1，3-氧硫杂茂烷核苷和1，3-二氧戊环核苷的生产。当一个糖或一个糖类似部分与一个杂环碱综合形成一个合成的核苷时，生产出的核苷有两个手性中心(在C1'和C4'位)，因此为二个非对映体对形成存在。每个非对映体以一对对映体形式存在。因此，该产品为四个对映体的混合物。人们常常发现用人工生产的既在C1'位又在C4'位立体化学结构的核苷其活性低于天然方法得到的立体化学结构相同的核苷。例如，Carter等人报导的在细胞培养中获得的(一)-Carbovir对映体(2'，3'-二脱氢-2'，3'-二脱氧鸟苷)减少逆转录酶活性50%的浓度(EC50)是0.8μm，而Carbovir(+)对映体的EC50大于60μm。Antimic robial Agents and Chemotherapy，34∶6，1297-1300(1990，6)。PCT国际公开No WO91/11186公开了制备1，3-氧硫杂茂烷核苷可以用高含量非对映体选择性(从C1'-碳到杂环碱具有β构型键的高百分比的核苷)通过小心选择路易斯酸用缩合方法进行。人们发现，当氯化锡用作缩合催化剂时，1，3-氧硫杂茂烷核苷与碱缩合产生几乎全部是β-立体定向结构。其它路易斯酸提供低的(或不)C1'-β选择性或简直不催化反应。根据以上事实，获得性免疫缺乏综合症，AIDS-相关综合症，及肝炎B病毒已经达到流行全世界的程度，而且在感染病人方面已经具有严重的结果，因此，强烈需要提供一种新的有效的药学试剂来治疗这些病人，而且对宿主是低毒性的。还需提供一种低成本、商品化制备药学上重要核苷的方法，特别是通过糖类似部分与碱缩合得到在合成核苷的C4'位上的β-立体定向。因此，本专利技术目的是提供一种治疗感染HIV病人的方法和组合物。本专利技术另一目的是提供一种治疗感染HBV病人或其它宿主动物的方法和组合物。本专利技术的再另一个目的是提供对映体富集的1，3-氧硫杂茂烷核苷。本专利技术还有一个目的就是提供1，3-氧硫杂茂烷核苷C4'-对映体的拆分方法。治疗感染HBV和HIV的病人或其它宿主动物的方法和组合物是施用在药学上可接受载体中的有效量的2-羟甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂茂烷，其药学上可接受的衍生物，包括5'或N4烷基化或酰化衍生物，或其药学上可接受的盐。人们已经发现，2-羟甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂茂本文档来自技高网...

【技术保护点】
（±）－β－Ｄ，Ｌ－２－羟甲基－５－（５－氟胞嘧啶－１－基）－１，３－氧硫杂茂烷，或其生理学上可接受的衍生物，或其生理学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：DC廖塔，RF施基纳齐，WB崔，
申请(专利权)人：埃莫里大学，
类型：发明
国别省市：US[美国]