天冬酰胺内肽酶(AEP)抑制剂、与其相关的组合物和用途制造技术

本公开涉及天冬酰胺内肽酶抑制剂以及与其相关的组合物和用途。在某些实施方案中，所述天冬酰胺内肽酶抑制剂可用于改善记忆、治疗或预防癌症、神经变性疾病和认知障碍。在某些实施方案中，本公开涉及包含天冬酰胺内肽酶抑制剂和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。制剂和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。制剂和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】天冬酰胺内肽酶(AEP)抑制剂、与其相关的组合物和用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求在2019年5月24日提交的美国临时申请第62/852,548号的权益。本申请的全部内容在此通过引用并入供所有目的使用。
[0003]关于联邦资助研究或开发的声明
[0004]本专利技术是在政府支持下根据由国立卫生研究院(the National Institutes of Health)授予的AG051538而完成。政府享有本专利技术的某些权利。

技术介绍

[0005]天冬酰胺内肽酶(AEP)，也称为Legumain，是一种溶酶体半胱氨酸蛋白酶，它在C末端将肽键裂解为天冬酰胺残基。AEP参与各种细胞事件，包括抗原加工、其他溶酶体酶的裂解和破骨细胞的形成。在哺乳动物中，AEP在肾脏中高度表达；缺乏AEP的小鼠会在近端小管细胞的内体和溶酶体中积累各种蛋白质，从而导致由增生、纤维化和肾小球囊肿组成的病理学。AEP空小鼠表现出类似于噬血细胞淋巴组织细胞增生症的症状，表明该酶参与了这种疾病的病理生理学。在生化方面，该酶受到其对天冬酰胺残基和pH的特异性的高度调节。失调的AEP活性与多种疾病有关，包括癌症和神经变性。
[0006]AEP通过蛋白水解去除N末端前肽来激活MMP
‑
2(前明胶酶A)。在正常组织中仅检测到有限数量的AEP，而该酶在实体瘤的细胞表面和细胞质囊泡中过度表达。AEP的内切蛋白酶活性与几种癌症(包括乳腺癌、前列腺癌、结肠直肠癌和胃癌)的侵入性和侵袭性行为增加有关。参见WO2015157376；Gawenda等人，Legumain表达作为乳腺癌患者的预后因素(Legumain expression as a prognostic factor in breast cancer patients)，Breast Cancer Res Treat，2007，102，1
‑
6；Ohno等人，Legumain表达模式与前列腺癌侵袭性和进攻性的关联(Associaion of legumain expression pattern with prostate cancer invasiveness and aggressiveness)，World J Urol，2013，31，359
‑
364；Li等人，Legumain作为潜在预后因素对胃癌的影响(Effects of legumain as a potential prognostic factor on gastric cancers)，Med Oncol，2013，30，621；和Haugen等人，结直肠癌中的核legumain活性(Nuclear legumain activity in colorectal cancer)，PLoS One，2013，8，e52980。
[0007]Zhang等人报道了酰胺内肽酶是神经退行性疾病的治疗靶点.Expert Opin Ther Targets，2016，20(10)：1237
‑
45。还参见WO2015157382。
[0008]Basurto
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Islas等人报道了天冬酰胺内肽酶的激活导致阿尔兹海默病中tau过度磷酸化，J Biol Chem，288，2013，17495
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17507。还参见Chan等人，缺乏天冬酰胺内肽酶的小鼠会出现类似噬血细胞综合征的疾病(Mice lacking asparaginyl endopeptidase develop disorders resembling hemophagocytic syndrome)，Proc Natl Acad Sci USA，2009，106，468
‑
473和Herskowitz等人，天冬酰胺内肽酶在大脑中裂解TDP
‑
43(Asparaginyl endopeptidase cleaves TDP
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43in brain)，Proteomics，2012，12，2455
‑
2463。
[0009]本文引用的参考文献并不是对现有技术的承认。

技术实现思路

[0010]本公开涉及天冬酰胺内肽酶抑制剂、与其相关的组合物和用途。在某些实施方案中，所述天冬酰胺内肽酶抑制剂可用于改善记忆、治疗或预防癌症、神经变性疾病和认知障碍。在某些实施方案中，本公开涉及包含本文所公开的天冬酰胺内肽酶抑制剂和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在某些实施方案中，本公开涉及治疗或预防癌症或神经变性疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的包含本文所公开的天冬酰胺内肽酶抑制剂的药物组合物。
[0011]在某些实施方案中，本公开涉及具有下式I的化合物：
[0012][0013]其前药、酯、衍生物或盐，其中取代基如本文所述。
[0014]在某些实施方案中，本公开涉及包含如本文所报道的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在某些实施方案中，药物组合物为片剂、丸剂、胶囊、凝胶、凝胶胶囊或乳膏的形式。在某些实施方案中，药物组合物的形式为无菌pH缓冲盐水溶液或pH为6至10的盐水磷酸盐缓冲液或等渗磷酸盐缓冲盐溶液，任选地包含糖或多糖。在某些实施方案中，药物组合物为被肠溶衣包裹的固体形式。在某些实施方案中，肠溶衣包含丙烯酸甲酯
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甲基丙烯酸共聚物、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、醋酸琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素)、聚醋酸邻苯二甲酸乙烯酯(PVAP)、甲基丙烯酸甲酯
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甲基丙烯酸共聚物或其组合。
[0015]在某些实施方案中，药学上可接受的赋形剂选自乳糖、蔗糖、甘露醇、柠檬酸三乙酯、右旋糖、纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素、钠、聚乙烯N
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吡咯烷酮、交聚维酮、乙基纤维素、聚维酮、丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯共聚物、聚乙二醇、山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸酯、明胶、甘油、单油酸甘油酯、二氧化硅、二氧化钛、滑石、玉米淀粉、巴西棕榈蜡、硬脂酸、山梨酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、蓖麻油、矿物油、磷酸钙、淀粉、羧甲基淀粉醚、氧化铁、三醋精、阿拉伯胶、其酯或盐。
[0016]在某些实施方案中，本公开涉及治疗癌症的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所报道的化合物。在某些实施方案中，受试者有患癌症的风险、表现出癌症的症状或被诊断患有癌症。
[0017]在某些实施方案中，本公开涉及治疗或预防认知障碍或记忆丧失的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所报道的化合物。在某些实施方案中，受试者有患认知障碍的风险、表现出认知障碍的症状或被诊断为患有认知障碍。
[0018]在某些实施方案中，本公开涉及改善记忆的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所报道的化合物。在某本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有下式I的化合物：其前药、酯、衍生物或盐，其中X是O或S；R1是任选地被一个或多个相同或不同的R
10
取代的杂环基；R
10
选自烷基、烯基、烷酰基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基和杂环基，其中R
10
任选地被一个或多个相同或不同的R
11
取代；R
11
选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N
‑
甲基
‑
N
‑
乙氨基、乙酰氨基、N
‑
甲基氨甲酰基、N
‑
乙基氨甲酰基、N，N
‑
二甲基氨甲酰基、N，N
‑
二乙基氨甲酰基、N
‑
甲基
‑
N
‑
乙基氨甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、N
‑
甲基氨磺酰基、N
‑
乙基氨磺酰基、N，N
‑
二甲基氨磺酰基、N，N
‑
二乙基氨磺酰基、N
‑
甲基
‑
N
‑
乙基氨磺酰基、碳环基、芳基和杂环基；R2选自氢、烷基、烯基、烷酰基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基和杂环基，其中R2任选地被一个或多个相同或不同的R
20
取代；R
20
选自烷基、烯基、烷酰基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基和杂环基，其中R
20
任选地被一个或多个相同或不同的R
21
取代；R
21
选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N
‑
甲基
‑
N
‑
乙氨基、乙酰氨基、N
‑
甲基氨甲酰基、N
‑
乙基氨甲酰基、N，N
‑
二甲基氨甲酰基、N，N
‑
二乙基氨甲酰基、N
‑
甲基
‑
N
‑
乙基氨甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、N
‑
甲基氨磺酰基、N
‑
乙基氨磺酰基、N，N
‑
二甲基氨磺酰基、N，N
‑
二乙基氨磺酰基、N
‑
甲基
‑
N
‑
乙基氨磺酰基、碳环基、芳基和杂环基；R3选自氢、烷基、烯基、烷酰基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基和杂环基，其中R3任选地被一个或多个相同或不同的R
30
取代；R
30
选自烷基、烯基、烷酰基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基和杂环基，其中R
30
任选地被一个或多个相同或不同的R
31
取代；
R
31
选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N
‑
甲基
‑
N
‑
乙氨基、乙酰氨基、N
‑
甲基氨甲酰基、N
‑
乙基氨甲酰基、N，N
‑
二甲基氨甲酰基、N，N
‑
二乙基氨甲酰基、N
‑
甲基
‑
N
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶克强，
申请(专利权)人：埃莫里大学，
类型：发明
国别省市：