KCNT1抑制剂和使用方法技术

本发明专利技术部分涉及可用于预防和/或治疗神经疾病或病症、与过度神经元兴奋性和/或基因(例如，KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状的化合物和组合物。本文还提供了治疗神经疾病或病症、与过度神经元兴奋性和/或基因(例如，KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状的方法。状的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】KCNT1抑制剂和使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年5月3日提交的美国临时专利申请号62/842,849和2020年2月28日提交的美国临时专利申请号62/982,864的优先权和权益，所述美国临时专利申请中的每一个的内容以全文引用的方式并入本文中。


技术介绍

[0003]KCNT1编码称为Slack(序列如钙活化K
+
通道)的钠活化钾通道。这些通道在整个脑中的神经元中发现，并且可以介导钠活化的钾电流I
KNa
。这种延迟的向外电流可以调节神经元兴奋性以及响应于维持刺激的适应速率。异常Slack活性已经与早期发作的癫痫和智力障碍的发展有关。因此，选择性调节钠活化钾通道(例如异常KCNT1、异常I
KNa
)的药物化合物适用于治疗神经疾病或病症或与过度神经元兴奋性和/或KCNT1功能获得性突变相关的疾病或病状。

技术实现思路

[0004]本文描述适用于预防和/或治疗疾病、病症或病状的化合物和组合物，所述疾病、病症或病状例如是神经疾病或病症、与过本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物组合物，其包括式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中X、Y、Z、Y'和Z'各自独立地选自CH和N，其中CH的氢能够经R5取代，其中选自X、Y、Z、Y'和Z'中的至少3个是CH；R1选自由以下组成的群组：C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、3
‑
10元杂芳基及苯基，其中C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、3
‑
10元杂芳基或苯基任选地经一个或多个各自独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、C(O)N(R9)2、N(R9)2、C3‑7环烷基、苯基、3
‑
10元杂芳基和C1‑6烷氧基；R
12
选自由以下组成的群组：C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、3
‑
10元杂芳基及苯基，其中所述C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、3
‑
10元杂芳基或苯基任选地经一个或多个各自独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、
‑
OH、
‑
CN、C1‑6烷基、C1‑6卤烷基和C1‑6烷氧基；或相邻碳上的两个R
12
能够与连接R
12
的两个碳一起形成碳环；x为0、1或2；R2为氢或C1‑4烷基；R3选自由以下组成的群组：氢、C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、3
‑
10元杂芳基和苯基；并且R4选自C1‑6烷基和氢；或R3和R4能够与连接到R3和R4的碳一起形成C3‑7亚环烷基或3
‑
7元亚杂环基；其中所述C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、3
‑
10元杂芳基、苯基、C3‑7亚环烷基或3
‑
7元亚杂环基能够任选地经一个或多个R7取代；每个R5独立地选自由以下组成的群组：卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤烷基、C1‑6亚烷基
‑
N(R9)2、C1‑6亚烷基
‑
O
‑
C3‑
10
环烷基、C1‑6烷氧基、经任选被一个或多个卤素取代的C3‑
10
环烷基取代的C1‑6烷氧基、C1‑6卤烷氧基、任选地经一个或多个卤素或C1‑6烷氧基取代的3
‑
10元杂环基、3
‑
10元杂芳基、C1‑6亚烷基
‑
OH、C1‑6亚烷基
‑
C1‑6烷氧基、OH、N(R9)2、
‑
C(O)OR8、C(O)N(R9)2、C1‑6亚烷基
‑
CN、
‑
CN、
‑
S(O)2‑
C1‑6烷基、C1‑6亚烷基
‑
S(O)2‑
C1‑6烷基、
‑
S(O)2‑
N(R9)2、
‑
OC(O)C1‑6烷基、任选地经一个或多个卤素或C1‑6烷基取代的
‑
O
‑
C3‑
10
环烷基和任选地经一个或多个选自卤素、C1‑6烷基和C1‑6烷氧基的取代基取代的C3‑
10
环烷基；n选自由0、1、2和3组成的群组；R7各自独立地选自由以下组成的群组：苯基、C1‑6烷氧基、
‑
OH、
‑
N(R9)2、
‑
NR9‑
SO2‑
C1‑6烷基、
‑
O
‑
(C1‑6亚烷基)
‑
苯基、C3‑
10
环烷基、
‑
C(O)OR8、
‑
C(O)N(R9)2、
‑
NR
10
C(O)
‑
R
11
、
‑
CN、
‑
S(O)2‑
C1‑6烷基、
‑
S(O)2‑
N(R9)2、3
‑
10元杂环基及3
‑
10元杂芳基，其中所述苯基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环基或3
‑
10元杂芳基任选地经一个或多个各自独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：C1‑6烷基、卤素、
‑
OH、C1‑6烷氧基及
‑
N(R9)2；R8为氢或C1‑6烷基；每个R9独立地选自由以下组成的群组：氢、C1‑6烷基和
‑
(C1‑6亚烷基)
‑
OH，或两个R9能够与连接到两个R9的氮原子一起形成杂环，所述杂环任选地经一个或多个各自独立地选自卤
素和
‑
OH的取代基取代；每个R
10
独立地为氢或C1‑6烷基；R
11
选自由以下组成的群组：C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和
‑
O
‑
(C1‑6亚烷基)
‑
苯基；以及当R3和R4均为氢时，选自X、Y、Z、Y'和Z'中的至少一个为N；和药学上可接受的赋形剂。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中X、Y、Z、Y'和Z'中的一个为N，并且另外四个为CH。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是式I
‑
a的化合物：或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求1中所定义。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是式I
‑
b的化合物：或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求1中所定义。5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是式I
‑
c的化合物：或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求1中所定义。6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是式I
‑
d的化合物：或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求1中所定义。7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是式I
‑
e的化合物：或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求1中所定义。8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是式I
‑
f的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求1中所定义。9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是式I
‑
g的化合物：或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求1中所定义。10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是式I
‑
h的化合物：或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求1中所定义。11.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是式I
‑
i的化合物：或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求1中所定义。12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是式I
‑
j的化合物：或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求1中所定义。13.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是式I
‑
k的化合物：或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求1中所定义。14.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是式I
‑
l的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求1中所定义。15.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是式I
‑
m的化合物：或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求1中所定义。16.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是式I
‑
n的化合物：或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求1中所定义。17.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是式I
‑
o的化合物：或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求1中所定义。18.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是式I
‑
p的化合物：或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求1中所定义。19.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是式I
‑
q的化合物：或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求1中所定义。20.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是式I
‑
r的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求1中所定义。21.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是式I
‑
s的化合物：或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求1中所定义。22.根据权利要求1至21中任一项所述的药物组合物，其中R2为氢。23.根据权利要求1至21中任一项所述的药物组合物，其中R2为甲基。24.根据权利要求1至23中任一项所述的药物组合物，其中R3为氢。25.根据权利要求1至23中任一项所述的药物组合物，其中R3为C1‑6烷基。26.根据权利要求1至23和25中任一项所述的药物组合物，其中R3选自由甲基、乙基和异丙基组成的群组。27.根据权利要求1至23、25和26中任一项所述的药物组合物，其中R3为甲基。28.根据权利要求1至23、25和26中任一项所述的药物组合物，其中R3为乙基。29.根据权利要求1至23中任一项所述的药物组合物，其中R3为经C1‑6烷氧基、
‑
OH或
‑
C(O)OR8取代的C1‑6烷基。30.根据权利要求1至29中任一项所述的药物组合物，其中R4为氢。31.根据权利要求1至23中任一项所述的药物组合物，其中R3和R4与连接到R3和R4的碳一起形成C3‑7亚环烷基或3
‑
7元亚杂环基。32.根据权利要求31所述的药物组合物，其中所述C3‑7环烷基选自由以下组成的群组：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。33.根据权利要求31所述的药物组合物，其中所述3
‑
7元亚杂环基选自由以下组成的群组：氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基。34.根据权利要求1至33中任一项所述的药物组合物，其中每个R5独立地选自由以下组成的群组：卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤烷氧基、C3‑
10
环烷基、O
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
OH、
‑
CN、N(R9)2和
‑
C(O)OR8。35.根据权利要求1至34中任一项所述的药物组合物，其中每个R5为甲基。36.根据权利要求1至34中任一项所述的药物组合物，其中每个R5为卤素。37.根据权利要求1至34中任一项所述的药物组合物，其中每个R5为
‑
F。38.根据权利要求1至34中任一项所述的药物组合物，其中每个R5为
‑
Cl。39.根据权利要求1至34中任一项所述的药物组合物，其中每个R5为甲氧基。40.根据权利要求1至34中任一项所述的药物组合物，其中每个R5为
‑
CF3。41.根据权利要求1至34中任一项所述的药物组合物，其中每个R5为
‑
CHF2。42.根据权利要求1至34中任一项所述的药物组合物，其中每个R5为
‑
C(O)OR8。
43.根据权利要求1至34中任一项所述的药物组合物，其中每个R5为环丙基、环丁基或环戊基。44.根据权利要求1至43中任一项所述的药物组合物，其中n为1。45.根据权利要求1至43中任一项所述的药物组合物，其中n为2。46.根据权利要求1至44中任一项所述的药物组合物，其中n为1，并且R5处于间位。47.根据权利要求1至43和45中任一项所述的药物组合物，其中n为2，并且所述两个R5处于邻位和对位。48.根据权利要求1至43和45中任一项所述的药物组合物，其中n为2，并且所述两个R5处于间位和对位。49.根据权利要求1至43和45中任一项所述的药物组合物，其中n为2，并且所述两个R5处于间位。50.根据权利要求1至49中任一项所述的药物组合物，其中R1选自由以下组成的群组：任选地经C1‑6烷氧基、N(R9)2、C(O)N(R9)2、C3‑7环烷基、吡啶基、四氢吡喃基或苯基取代的C1‑6烷基、C1‑6卤烷基、C3‑7环烷基、任选地经卤素取代的苯基和任选地经卤素取代的吡啶基。51.根据权利要求1至50中任一项所述的药物组合物，其中R1为C1‑6烷基。52.根据权利要求1至51中任一项所述的药物组合物，其中R1为甲基。53.根据权利要求1至51中任一项所述的药物组合物，其中R1为乙基。54.根据权利要求1至50中任一项所述的药物组合物，其中R1为C1‑6卤烷基。55.根据权利要求1至50和54中任一项所述的药物组合物，其中R1为
‑
CH2‑
CHF2。56.根据权利要求1至50和54中任一项所述的药物组合物，其中R1为
‑
CHF2。57.根据权利要求1至50中任一项所述的药物组合物，其中R1为C3‑7环烷基。58.根据权利要求1至50和57中任一项所述的药物组合物，其中R1为环丙基。59.根据权利要求1至50和57中任一项所述的药物组合物，其中R1为环丁基。60.根据权利要求1至50中任一项所述的药物组合物，其中R1为经C1‑6烷氧基取代的C1‑6烷基。61.根据权利要求1至50和60中任一项所述的药物组合物，其中R1为经甲氧基取代的C1‑6烷基。62.根据权利要求1至50中任一项所述的药物组合物，其中R1为经C C3‑7环烷基取代的C1‑6烷基。63.根据权利要求1至50和62中任一项所述的药物组合物，其中R1为经环丙基取代的C1‑6烷基。64.根据权利要求1至50中任一项所述的药物组合物，其中R1为经卤素取代的苯基。65.根据权利要求1至64中任一项所述的药物组合物，其中R
12
选自由以下组成的群组：C1‑6烷基、C1‑6卤烷基、C3‑7环烷基和任选经卤素取代的苯基。66.根据权利要求1至65中任一项所述的药物组合物，其中R
12
为C3‑7环烷基。67.根据权利要求1至66中任一项所述的药物组合物，其中R
12
为环丙基。68.根据权利要求1至65中任一项所述的药物组合物，其中R
12
为C1‑6烷基。69.根据权利要求1至65和68中任一项所述的药物组合物，其中R
12
为乙基。70.根据权利要求1至65和68中任一项所述的药物组合物，其中R
12
为甲基。
71.根据权利要求1至65和68中任一项所述的药物组合物，其中R
12
为叔丁基。72.根据权利要求1至65和68中任一项所述的药物组合物，其中R
12
为异丙基。73.根据权利要求1至65中任一项所述的药物组合物，其中R
12
为C1‑6卤烷基。74.根据权利要求1至65和73中任一项所述的药物组合物，其中R
12
为
‑
CF3。75.根据权利要求1至55中任一项所述的药物组合物，其中R
12
为
‑
CHF2。76.根据权利要求1至65中任一项所述的药物组合物，其中R
12
为任选经
‑
F取代的苯基。77.根据权利要求1至76中任一项所述的药物组合物，其中x为1。78.根据权利要求1至76中任一项所述的药物组合物，其中x为2。79.一种式II的化合物：或其药学上可接受的盐，其中选自X、Y、Z、Y'和Z'的一个或两个为N，并且其它为CH，其中CH的氢能够经R5取代；R1选自由以下组成的群组：C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、3
‑
10元杂芳基及苯基，其中C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、3
‑
10元杂芳基或苯基任选地经一个或多个各自独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、C(O)N(R9)2、N(R9)2、C3‑7环烷基、苯基、3
‑
10元杂芳基和C1‑6烷氧基；R
12
选自由以下组成的群组：C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、3
‑
10元杂芳基及苯基，其中所述C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、3
‑
10元杂芳基或苯基任选地经一个或多个各自独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、
‑
OH、
‑
CN、C1‑6烷基、C1‑6卤烷基及C1‑6烷氧基；或相邻碳上的两个R
12
能够与连接R
12
的两个碳一起形成碳环；X为0、1或2；R2为氢或C1‑4烷基；R3选自由以下组成的群组：氢、C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、3
‑
10元杂芳基和苯基；并且R4选自C1‑6烷基和氢；或R3和R4能够与连接到R3和R4的碳一起形成C3‑7亚环烷基或3
‑
7元亚杂环基；其中所述C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、3
‑
10元杂芳基、苯基、C3‑7亚环烷基或3
‑
7元亚杂环基能够任选地经一个或多个R7取代；每个R5独立地选自由以下组成的群组：卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤烷基、C1‑6亚烷基
‑
N(R9)2、C1‑6亚烷基
‑
O
‑
C3‑
10
环烷基、任选经C3‑7环烷基取代的C1‑6烷氧基、C1‑6卤烷氧基、任选经一个或多个卤素或C1‑6烷氧基取代的3
‑
10元杂环基、3
‑
10元杂芳基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
OH、C1‑6亚烷基
‑
C1‑6烷氧基、OH、
‑
N(R9)2、
‑
C(O)OR8、
‑
C(O)N(R9)2、
‑
C1‑6亚烷基
‑
CN、
‑
CN、
‑
S(O)2‑
C1‑6烷基、C1‑6亚烷基
‑
S(O)2‑
C1‑6烷基、
‑
S(O)2‑
N(R9)2、
‑
OC(O)C1‑6烷基、任选经一个或多个卤素或C1‑6烷基取代的
‑
O
‑
C3‑
10
环烷基及任选经一个或多个选自卤素、C1‑6烷基和C1‑6烷氧基的取代基取代的C3‑
10
环烷基；n选自由1、2和3组成的群组；R7各自独立地选自由以下组成的群组：苯基、C1‑6烷氧基、
‑
OH、
‑
N(R9)2、
‑
NR9‑
SO2‑
C1‑6烷
基、
‑
O
‑
(C1‑6亚烷基)
‑
苯基、C3‑
10
环烷基、
‑
C(O)OR8、
‑
C(O)N(R9)2、
‑
NR
10
C(O)
‑
R
11
、
‑
CN、
‑
S(O)2‑
C1‑6烷基、
‑
S(O)2‑
N(R9)2、3
‑
10元杂环基及3
‑
10元杂芳基，其中所述苯基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环基或3
‑
10元杂芳基任选地经一个或多个各自独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：C1‑6烷基、卤素、
‑
OH、C1‑6烷氧基及
‑
N(R9)2；R8选自由以下组成的群组：氢、C1‑6烷基和C3‑
10
环烷基；每个R9独立地选自由以下组成的群组：氢、C1‑6烷基和
‑
(C1‑6亚烷基)
‑
OH，或两个R9能够与连接到两个R9的氮原子一起形成杂环，所述杂环任选地经一个或多个各自独立地选自卤素及
‑
OH的取代基取代；每个R
10
独立地为氢或C1‑6烷基；以及R
11
选自由以下组成的群组：C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和
‑
O
‑
(C1‑6亚烷基)
‑
苯基。80.根据权利要求79所述的化合物，其中所述化合物是式II
‑
a的化合物：或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求79中所定义。81.根据权利要求79所述的化合物，其中所述化合物是式II
‑
b的化合物：或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求79中所定义。82.根据权利要求79所述的化合物，其中所述化合物是式II
‑
c的化合物：或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求79中所定义。83.根据权利要求79或82所述的化合物，其中所述化合物是式II
‑
d的化合物：或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求79中所定义。84.根据权利要求79所述的化合物，其中所述化合物是式II
‑
e的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求79中所定义。85.根据权利要求79所述的化合物，其中所述化合物是式II
‑
f的化合物：或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求79中所定义。86.根据权利要求79所述的化合物，其中所述化合物是式II
‑
g的化合物：或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求79中所定义。87.根据权利要求79或80所述的化合物，其中所述化合物是式II
‑
h的化合物：或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求79中所定义。88.根据权利要求79或81所述的化合物，其中所述化合物是式II
‑
i的化合物：或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求79中所定义。89.根据权利要求79或82所述的化合物，其中所述化合物是式II
‑
j的化合物：或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求79中所定义。90.根据权利要求79、82、83和89中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式II
‑
k的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求79中所定义。91.根据权利要求79或85所述的化合物，其中所述化合物是式II
‑
l的化合物：或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求79中所定义。92.根据权利要求79或85所述的化合物，其中所述化合物是式II
‑
m的化合物：或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求79中所定义。93.根据权利要求79或85所述的化合物，其中所述化合物是式II
‑
n的化合物：或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求79中所定义。94.根据权利要求79或86所述的化合物，其中所述化合物是式II
‑
p的化合物：或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求79中所定义。95.根据权利要求79或86所述的化合物，其中所述化合物是式II
‑
q的化合物：或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求79中所定义。96.根据权利要求79或86所述的化合物，其中所述化合物是式II
‑
r的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求79中所定义。97.根据权利要求79至82、84至89和91至96中任一项所述的化合物，其中n为1。98.根据权利要求79至97中任一项所述的化合物，其中R3和R4与连接到R3和R4的碳一起形成C3‑7亚环烷基或3
‑
7元亚杂环基。99.根据权利要求98所述的化合物，其中所述C3‑7亚环烷基选自由以下组成的群组：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。100.根据权利要求98所述的化合物，其中所述3
‑
7元亚杂环基选自由以下组成的群组：氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基。101.根据权利要求79至100中任一项所述的化合物，其中R4为氢。102.根据权利要求79至101中任一项所述的化合物，其中R2为氢。103.根据权利要求79至101中任一项所述的化合物，其中R2为甲基。104.根据权利要求79、82、83、89和90中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式II
‑
k1或式II
‑
k2的化合物：或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求79中所定义。105.根据权利要求79至104中任一项所述的化合物，其中R3为C1‑6烷基。106.根据权利要求79至105中任一项所述的化合物，其中R3为甲基。107.根据权利要求79至105中任一项所述的化合物，其中R3为乙基。108.根据权利要求79至104中任一项所述的化合物，其中R3是经C1‑6烷氧基、
‑
OH或
‑
C(O)OR8取代的C1‑6烷基。109.根据权利要求79至104中任一项所述的化合物，其中R3为氢。110.根据权利要求79至109中任一项所述的化合物，其中每个R5独立地选自由以下组成的群组：C1‑6烷基、C1‑6卤烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤烷氧基、C3‑
10
环烷基、O
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
CN、C1‑6亚烷基
‑
C1‑6烷氧基、C1‑6亚烷基
‑
N(R9)2、N(R9)2及
‑
C(O)OR8。111.根据权利要求79至110中任一项所述的化合物，其中R5为C1‑6烷基。112.根据权利要求79至111中任一项所述的化合物，其中R5为甲基。113.根据权利要求79至110中任一项所述的化合物，其中R5为C1‑6卤烷基。114.根据权利要求79至110和113中任一项所述的化合物，其中R5为
‑
CF3。115.根据权利要求79至110和113中任一项所述的化合物，其中R5为
‑
CHF2。116.根据权利要求79至110中任一项所述的化合物，其中R5为C1‑6烷氧基。117.根据权利要求79至110和116中任一项所述的化合物，其中R5为甲氧基。118.根据权利要求79至110中任一项所述的化合物，其中R5为C3‑
10
环烷基。
119.根据权利要求79至110和118中任一项所述的化合物，其中R5为环丙基。120.根据权利要求79至119中任一项所述的化合物，其中R1选自由以下组成的群组：任选地经C1‑6烷氧基、N(R9)2、C(O)N(R9)2、C3‑7环烷基、吡啶基、四氢吡喃基或苯基取代的C1‑6烷基、C1‑6卤烷基、C3‑7环烷基、苯基及吡啶基。121.根据权利要求79至120中任一项所述的化合物，其中R1为C1‑6烷基。122.根据权利要求79至121中任一项所述的化合物，其中R1为甲基。123.根据权利要求79至121中任一项所述的化合物，其中R1为乙基。124.根据权利要求79至120中任一项所述的化合物，其中R1为环丙基、环丁基或环戊基。125.根据权利要求79至120中任一项所述的化合物，其中R1为经C1‑6烷氧基取代的C1‑6烷基。126.根据权利要求79至120中任一项所述的化合物，其中R1为经N(R9)2取代的C1‑6烷基。127.根据权利要求79至120中任一项所述的化合物，其中R1为经环丙基、环丁基或环戊基取代的C1‑6烷基。128.根据权利要求79至127中任一项所述的化合物，其中x为0或1。129.根据权利要求79至128中任一项所述的化合物，其中x为1。130.根据权利要求79至129中任一项所述的化合物，其中R
12
选自由以下组成的群组：C1‑6烷基、C1‑6卤烷基和任选经卤素取代的苯基。131.根据权利要求79至130中任一项所述的化合物，其中R
12
为甲基。132.根据权利要求79至130中任一项所述的化合物，其中R
12
为
‑
CF3。133.根据权利要求79至128中任一项所述的化合物，其中x为0。134.一种式III的化合物：或其药学上可接受的盐，其中R1为C1‑6烷基或C3‑7环烷基，其中所述C1‑6烷基或C3‑7环烷基任选地经一个或多个卤素或C1‑6烷氧基取代；R
12
选自由以下组成的群组：C3‑
10
环烷基、3
‑
10元饱和杂环基和苯基，其中所述C3‑
10
环烷基、3
‑
10元饱和杂环基或苯基任选地经一个或多个各自独立地选自卤素和C1‑6烷氧基的取代基取代；R2为氢或C1‑4烷基；R3选自由以下组成的群组：C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、3
‑
10元杂芳基和苯基；并且R4选自C1‑6烷基和氢；或R3和R4能够与连接到R3和R4的碳一起形成C3‑7亚环烷基或3
‑
7元亚杂环基；其中所述C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、3
‑
10元杂芳基、苯基、C3‑7亚环烷基或3
‑
7元亚杂环基能够任选地经一个或多个R7取代；R5选自由以下组成的群组：卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤烷氧基、3
‑
10元杂环基、3
‑
10元杂芳基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
OH、OH、
‑
C(O)OR8、
‑
C(O)N(R9)2、
‑
C1‑6亚烷基
‑
CN、
‑
CN、
‑
S(O)2‑
C1‑6烷基、C1‑6亚烷基
‑
S(O)2‑
C1‑6烷基、
‑
S(O)2‑
N(R9)2、
‑
OC(O)C1‑6烷基及任选经一个或
多个卤素取代的
‑
O
‑
C1‑3环烷基；R7各自独立地选自由以下组成的群组：苯基、C1‑6烷氧基、
‑
OH、
‑
O
‑
(C1‑6亚烷基)
‑
苯基、C3‑
10
环烷基、
‑
C(O)OR8、
‑
C(O)N(R9)2、
‑
NR
10
C(O)
‑
R
11
、
‑
CN、
‑
S(O)2‑
C1‑6烷基、
‑
S(O)2‑
N(R9)2、3
‑
10元杂环基及3
‑
10元杂芳基，其中所述苯基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环基或3
‑
10元杂芳基任选地经一个或多个各自独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：C1‑6烷基、卤素、
‑
OH、C1‑6烷氧基及
‑
N(R9)2；R8为氢或C1‑6烷基；每个R9独立地选自由以下组成的群组：氢、C1‑6烷基和
‑
(C1‑6亚烷基)
‑
OH，或两个R9能够与连接到两个R9的氮原子一起形成杂环，所述杂环任选经一个或多个各自独立地选自卤素和
‑
OH的取代基取代；每个R
10
独立地为氢或C1‑6烷基；R
11
选自由以下组成的群组：C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和
‑
O
‑
(C1‑6亚烷基)
‑
苯基；以及n选自由0、1、2和3组成的群组；其中所述化合物不是：或其药学上可接受的盐。135.一种式IV化合物：或其药学上可接受的盐，其中R1选自由以下组成的群组：C1‑6烷基和C3‑7环烷基，其中所述C1‑6烷基或C3‑7环烷基任选地经一个或多个独立地选自卤素和C1‑6烷氧基的取代基取代；R
12
为任选地经一个或多个卤素或C1‑6烷氧基取代的C1‑6烷基；R2为氢或C1‑4烷基；R3选自由以下组成的群组：C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、3
‑
10元杂芳基和苯基；并且R4选自C1‑6烷基和氢；或R3和R4能够与连接到R3和R4的碳一起形成C3‑7亚环烷基或3
‑
7元亚杂环基；其中所述C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、3
‑
10元杂芳基、苯基、C3‑7亚环烷基或3
‑
7元亚杂环基能够任选地经R7取代；R5选自由以下组成的群组：卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤烷基、C1‑6卤烷氧基、3
‑
10元杂环基、3
‑
10元杂芳基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
OH、OH、
‑
C(O)OR8、
‑
C(O)N(R9)2、
‑
C1‑6亚烷基
‑
CN、
‑
CN、
‑
S(O)2‑
C1‑6烷基、C1‑6亚烷基
‑
S(O)2‑
C1‑6烷基、
‑
S(O)2‑
N(R9)2、
‑
OC(O)C1‑6烷基及任选地经一个或多个卤素取代的
‑
O
‑
C3‑
10
环烷基；
R7各自独立地选自由以下组成的群组：苯基、C1‑6烷氧基、
‑
OH、
‑
O
‑
(C1‑6亚烷基)
‑
苯基、C3‑
10
环烷基、
‑
C(O)OR8、
‑
C(O)N(R9)2、
‑
NR
10
C(O)
‑
R
11
、
‑
CN、
‑
S(O)2‑
C1‑6烷基、
‑
S(O)2‑
N(R9)2、3
‑
10元杂环基及3
‑
10元杂芳基，其中所述苯基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环基或3
‑
10元杂芳基任选地经一个或多个各自独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：C1‑6烷基、卤素、
‑
OH、C1‑6烷氧基及
‑
N(R9)2；R8为氢或C1‑6烷基；每个R9独立地选自由以下组成的群组：氢、C1‑6烷基和
‑
(C1‑6亚烷基)
‑
OH，或两个R9能够与连接到两个R9的氮原子一起形成杂环，所述杂环任选地经一个或多个选自卤素及
‑
OH的取代基取代；每个R
10
独立地为氢或C1‑6烷基；R
11
选自由以下组成的群组：C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和
‑
O
‑
(C1‑6亚烷基)
‑
苯基；以及n选自由0、1、2和3组成的群组；其中所述化合物不是：其中所述化合物不是：或其药学上可接受的盐。136.一种式V的化合物：或其药学上可接受的盐，其中R1为苯基或3
‑
10元杂芳基，其中所述苯基或3
‑
10元杂芳基任选经一个或多个独立地选自卤素和C1‑6烷氧基的取代基取代，R
12
选自由以下组成的群组：C3‑
10
环烷基、3
‑
10元饱和杂环基、3
‑
10元杂芳基和苯基，其中所述C3‑
10
环烷基、3
‑
10元饱和杂环基、3
‑
10元杂芳基或苯基任选地经一个或多个各自独立地选自卤素及C1‑6烷氧基的取代基取代；R2为氢或C1‑4烷基；R3选自由以下组成的群组：C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、3
‑
10元杂芳基和苯基；并且R4选自C1‑6烷基和氢；或R3和R4能够与连接到R3和R4的碳一起形成C3‑7亚环烷基或3
‑
7元亚杂环基；其中所述C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、3
‑
10元杂芳基、苯基、C3‑7亚环烷基或3
‑
7元亚杂环基能够任选地经一个或多个R7取代；R5选自由以下组成的群组：卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤烷氧基、3
‑
10元
杂环基、3
‑
10元杂芳基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
OH、OH、
‑
C(O)OR8、
‑
C(O)N(R9)2、
‑
C1‑6亚烷基
‑
CN、
‑
CN、
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：G马蒂内兹博特拉，AM格里芬，PS查里弗森，K雷迪，MKM卡利格，BE马伦，
申请(专利权)人：普拉克西斯精密药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：