本发明专利技术的阿糖胞苷前药衍生物的设计是通过对Ｎ４，Ｏ５位置进行化学修饰，而设计出的新型的前药衍生物，可避免Ｎ４氨基被代谢失效并引起毒性；另外，让Ｏ５羟基容易被磷酸化而激活，主要有益效果是：增加生物利用度，减少多重抗药性（多靶向设计技术），增加溶解度，增加酯溶性。本发明专利技术详细提供了阿糖胞苷前药衍生物的合成路线，阿糖胞苷前药衍生物制剂及其制备方法，并通过大量的实验数据证明了本发明专利技术的阿糖胞苷前药衍生物在抗癌抗肿瘤方面的用途。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医学
，特别是涉及一种新型的阿糖胞苷前药衍生物及其合成路线，本专利技术还涉及阿糖胞苷前药衍生物制剂及其制备方法和阿糖胞苷前药衍生物及其制剂在抗癌抗肿瘤中的用途。
技术介绍
癌症是目前危害人类生命健康的最主要的疾病，治疗癌症的现有手段主要包括手术切除、放射性疗法、化学疗法或这些方法的并用。化学疗法已经得到了广泛的应用而且已经用于多种不同类型的癌症的治疗。然而，大多数化学疗法所用的抗癌药物都仅限于延缓癌症的恶化从而延长病人的生命，很难达到治愈的目的。各类癌症的发病机理虽然各不相同，但是它们其实是具有共同特征的一大类症候群。癌细胞除了代谢旺盛、不断地分化之外，与正常细胞的生理差别不是很大。这对于开发选择性地清除癌细胞、且不杀伤正常细胞的药物是个巨大的挑战。抗癌药物开发的另一大挑战是癌细胞耐药性，即经过一段时间化疗之后引起的耐药抗药性，用过的化疗药物，即使增加剂量，对癌细胞也不再起作用。肿瘤细胞的转移也常使得无法用化学疗法进行治疗。到目前为止，没有一种抗癌药物能够医治所有的癌症。寻找高效、高选择性、低毒、无耐药性、而且急需的新型抗癌药物仍然极具挑战性。大多化疗抗癌药物都会产生严重的副作用，从而导致化学治疗不能继续进行。因此，现有药物在治疗不同种类的肿瘤时受到极大的限制。所以，寻找高效、低毒的新型抗癌药物对维护人类健康仍然迫切需要。 阿糖胞苷是胞嘧啶核苷的类似物，DNA多聚酶的抑制剂。它能够阻止DNA合成，也可掺入DNA，干扰DNA的复制，此外还可阻断胞嘧啶核苷酸还原成脱氧胞嘧啶核苷酸(Sylvester，R.K.，Fisher，A.J.，and Lobell，M.，Drug Intelligence& Clinical PharmacyVol.21，No.2，pp.177-180(1987)；Boyer et al.，NovelCytarabine Monophospate Prodrugs，United States Patent Application Publication，Pub.No.US 2007/0037774 A1，(Feb.15，2007)；Colon-Cesario，M.，Wang，J.，Ramos，X.，Garcia，H.G.，Davila，J.J.，Laguna，J.，Rosado，C.，and Pena de Ortiz，S.，J.Neurosci.，26(20)5524-5533(2006))。 目前，阿糖胞苷主要用于急性白血病的治疗。对急性粒细胞白血病疗效最好，对急性单核细胞白血病及急性淋巴细胞白血病也有效，对恶性淋巴瘤、肺癌、消化道癌、头颈部癌有一定疗效，对病毒性角膜炎及流行性结膜炎等也有一定疗效，然而，对多数实体肿瘤无效。阿糖胞苷的活性不是很高，为了提高疗效，阿糖胞苷一般均与其他药物，如甲氧柔红霉素、全反式维甲酸联合三氧化二砷、吡柔比星、拓扑替康-足叶乙甙-环磷酰胺、氟达拉滨等合并使用。阿糖胞苷具有骨髓抑制、消化道反应等副作用，少数病人可有肝功异常、发热、皮疹等副作用(Bolwell，B.J.，Cassileth，P.A.，Gale，R.P.Leukemia.2(5)253-60(1988)；Kimby，E.，Nygren，P.，Glimelius，B.Acta Oncol.40(2-3)231-52(2001)；Stamatopoulos，K.Leukemia Research，Volume 22，Issue 8，pp 759-761，(2003)；Burnett，A.K.，Milligan，D.，Prentice，A.G.，Goldstone，A.H.，McMullin，M.F.，Hills，R.K.，Wheatley，K.Cancer.109(6)1007-10(2007))。 阿糖胞苷为抗代谢药物，在细胞内先经脱氧胞苷酶催化磷酸化，转变为有活性的阿糖胞苷酸，再进一步转为相应的二磷酸及三磷酸阿糖胞苷而起作用。阿糖胞苷主要通过与DNA合成过程中所需的三磷酸脱氧胞苷竞争，而抑制DNA多聚酶，干扰核苷酸掺入DNA，并能抑制核苷酸还原酶，阻止核苷酸转变为脱氧核苷酸，但对RNA和蛋白质的合成无显著作用，属于作用于S期的细胞周期特异性药物，对处于S增殖期细胞的作用最为敏感，并对G1/S及S/G2转换期也有作用。静脉注射后迅速从血中消失，40％可通过血脑屏障，药物在体内主要在肝中代谢为无活性的阿糖尿苷，70％～90％通过肾排泄。为了开发对实体肿瘤如肝癌有疗效的抗癌新药，必须寻找对肝脏靶向性的新药。显然，抗肝炎病毒的药物可以作为极好的借鉴。例如，米夫定及阿德福韦(adefovir，PMEA)己被批准作为乙型肝炎抗病毒治疗药物(Starrett，et al.，″Synthesis，oralbioavailability determination，and in vitro evaluation of prodrugs of the antiviralagent 9-adenine(PMEA)，″J Med Chem.，37(12)1857-64(1994)；Shaw，et al.，″Pharmacokinextics and Metabolism ofSelected Prodrugs of PMEA in Rats，″Drug Metabolism Dis.，25(3)362-366(1997)；Wacher，V.J.，et al.，Advanced Drug Delivery Reviews 4689-102(2001)；Wacher，et al.，″Active Secretion and Enterocytic Drug Metabolism Barriers to DrugAbsorption，″Adv.Drug Del.Rev.，4689-102(2001)；Murono，et al.，″Preventionand inhibition of nasopharyngeal carcinoma growth by antiviral phosphonatednucleoside analogs，″Cancer Res.，61(21)7875-7(2001))。2003年，MetabasisTherapeutics，Inc公司的科学家K.Raja Reddy，Mark D.Erion，Michael C.Matelich，Joseph J.Kopcho提出用环磷酸核苷类作为抗肝癌治疗药物的前药(United States Patent 7,214,668；)，当化合物进入肝脏后，被肝脏的CYP 3A4代谢酶催化解离成无环磷酸核苷类衍生物而具有抗癌的活性。2007年，MetabasisTherapeutics，Inc公司又提出新的环磷酸阿糖胞苷衍生物作为抗癌前药的专利申请(Novel Cytarabine Monophospate Prodrugs，United States Patent ApplicationPublication，Pub.No.US 2007/0037774 A1，Boyer et al.，Feb.15，20本文档来自技高网...
【技术保护点】
阿糖胞苷前药衍生物，其特征在于：所述阿糖胞苷前药衍生物是具有下述通式（Ⅰ）、（Ⅱ）、（Ⅲ）中的任意一种通式的化合物： ＊＊＊ 通式－Ⅰ ＊＊＊ 通式－Ⅱ ＊＊＊ 通式－Ⅲ 其中，Ｗ表示Ｃ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）Ｏ和Ｃ（Ｏ）Ｏ中的任意一种基团；其中，Ｙ表示（ＣＨ↓［２］）ｎ或Ｈ↓［２］Ｃ－Ｏ－ＣＨ↓［２］，其中，ｎ＝２～６； Ｘ表示ＯＨ、Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ↑［１］）↓［２］和磷酸基中的任意一种基团，所述磷酸基为单磷酸基、二磷酸基和三磷酸基中的任意一种； Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］是Ｃ↓［１－１８］饱和的或不饱和的脂肪基团，所述不饱和的脂肪基团中含有一个或多个不饱和健，所述不饱和健包括顺式或反式异构体； Ａ表示Ｏ或Ｓ或ＣＨ↓［２］或无基团； ｐ＝１－５； Ｒ↑［３］是氨基、烷基取代氨基、芳香基取代氨基、杂环基取代氨基、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ↑［４］和如下基团中的任意一种： ＊＊＊ 其中Ｒ↑［４］是卤原子、氨基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、羧基、羟基、氰基、三氟甲基、苄基、苯基、芳香基、酰基、羰基、取代氨基、黄酸基、酰胺基、黄酰胺基、氨基酸、碳环基和杂环基中的任意一种。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：高峰，徐峻，
申请(专利权)人：高峰，徐峻，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。