本发明专利技术涉及治疗认定需要所述的患者的癌症的方法。所述方法包含向所述患者投与NAE抑制剂或其医药上可接受的盐，例如氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-(4-((1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羟基环戊基)甲基酯(MLN4924)或氨基磺酸{(1S，2S，4R)-4-[(6-{[(1R，2S)-5-氯-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]-2-羟基环戊基}甲基酯(I-216)；以及低甲基化剂或其医药上可接受的盐，例如阿扎胞苷或地西他滨。本发明专利技术还揭示用于治疗癌症的医药。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请案交叉参考本申请案主张于2011年11月3日申请的美国临时专利申请案第61/555,049号的优先权的权益。已显示在异种移植物模型中抑制NEDD8-活化酶(NAE)可诱导癌细胞死亡并抑制肿瘤生长。例如，参见T.A.苏西(T.A.Soucy)等人，自然(Nature)，2009，458，732-737；T.A.苏西等人，临床癌症研究(Clin.Cancer Res.)，2009，15(12)，3912-3916；和J.E.布劳内尔(J.E.Brownell)等人，分子细胞(Mol.Cell.)，2010，37(1)，102-111。NAE抑制剂的I期临床研究的报道包括R.T.索兹(R.T.Swords)等人，血液(Blood)，2010，115，3796-3800；J.S.考赫(J.S.Kauh)等人，临床肿瘤学杂志(J.Clin.Oncol.)，2011，29，摘要3013；和S.巴蒂亚(S.Bhatia)等人，临床肿瘤学杂志，2011，29，摘要8529。NAE抑制剂阐述于美国专利申请案第11/346,469号(公开案号2006/0189636，专利案号7,951,810)、第11/700,614号(公开案号2007/0191293)和第11/890,338号(公开案号2008/0051404，专利案号8,008,307)中，前述公开案中的每一者是全文以引用方式并入本文中。如果在这些文件中的任一者与本说明书之间有任何不一致，以本说明书为准。美国食品药品监督局已批准将低甲基化剂用于治疗癌症。例如，指示(注射用阿扎胞苷(azacitidine))用于治疗患有以下法国-美国-英国(FAB)脊髓发育不良综合症亚型的患者：难治性贫血(RA)或环形铁粒幼红细胞性难治性贫血(如果伴随中性粒细胞减少症或血小板减少症或需要输血)、胚细胞过多性难治性贫血(RAEB)、胚细胞过多性难治性贫血转变型(RAEB-T)和慢性骨髓单核细胞性白血病(CMMoL)。指示(注射用地西他滨(decitabine))用于治疗患有脊髓发育不良综合症(MDS)的患者，所述脊髓发育不良综合症包括所有法国-美国-英国亚型(难治性贫血、环形铁粒幼红细胞性难治性贫血、胚细胞过多性难治性贫血、胚细胞过多性难治性贫血转变型和慢性骨髓单核细胞性白血病)以及中间-1、中间-2和高风险国际预后评分系统组的先前经治疗的和未经治疗的新生和继发性MDS。因为人们相信治疗益处随剂量而增加，所以通常寻找癌症治疗剂的最高可能剂量(MTD：最大耐受剂量)。例如，参见Y.林(Y.Lin)和W.J.石(W.J.Shih)，生物统计学(Biostatistics)，2001，2(2)，203-215。药剂的协同组合(即比根据其组份的有效性的预期更有效还不组合治疗副作用的药剂组合)可提供以MTD递送更大效力的机会。因此，可需要发现抗癌剂的协同组合以在不使患者的副作用过载的情况下最有效地治疗癌症患者。现已发现，投与NAE抑制剂或其医药上可接受的盐和低甲基化剂或其医药上可接受的盐提供协同效应。发现活体外和活体内协同效应二者。活体外协同作用是使用组合指数来测量(M.C.贝伦鲍姆(M.C.Berenbaum)，理论生物学杂志(J.Theor.Biol.)，1985，114，413-431)，如下文更详细地讨论。活体内协同作用是根据协同作用存活方法或协同作用肿瘤生长方法来测量，如下文更详细地讨论。本专利技术的至少一个方面涉及治疗癌症的方法，其包含向需要所述治疗的患者向需要所述治疗的个体投与治疗有效总量的NAE抑制剂或其医药上可接受的盐和低甲基化剂或其医药上可接受的盐。本专利技术的至少一个方面还涉及NAE抑制剂或其医药上可接受的盐与低甲基化剂或其医药上可接受的盐的用途，其用于治疗需要所述治疗的患者的癌症。本专利技术的至少一个方面涉及试剂盒，其包含至少一种用于治疗认定有需要的个体的癌症的医药。例如，试剂盒可包含至少一种包含至少一个剂量的NAE抑制剂或其医药上可接受的盐的医药和用于投与所述至少一种医药与低甲基化剂或其医药上可接受的盐的说明书；或试剂盒可包含至少一种包含至少一个剂量的低甲基化剂或其医药上可接受的盐的医药和用于投与所述医药与NAE抑制剂或其医药上可接受的盐的说明书。在各个实施例中，试剂盒可包含至少一种包含至少一个剂量的NAE抑制剂或其医药上可接受的盐的医药和至少一种含至少一个剂量的低甲基化剂或其医药上可接受的盐的医药以及用于投与所述医药的说明书。此外，例如，试剂盒可包含抗癌活性剂，所述抗癌活性剂是由至少一种包含至少一个剂量的NAE抑制剂或其医药上可接受的盐的医药和至少一种含至少一个剂量的低甲基化剂或其医药上可接受的盐的医药组成；用于治疗癌症的所述试剂盒进一步包含用于投与治疗认定有需要的个体的医药的给药说明书。本专利技术的至少一个方面涉及至少一种医药，其用于治疗需要所述治疗的个体的癌症。例如，至少一种医药可包含NAE抑制剂或其医药上可接受的盐、或低甲基化剂或其医药上可接受的盐、或其组合。本专利技术的至少一个方面涉及NAE抑制剂或其医药上可接受的盐的用途，其用于制造至少一种治疗癌症的医药，其中所述NAE抑制剂或其医药上可接受的盐是与低甲基化剂或其医药上可接受的盐一起投与需要所述治疗的患者。本专利技术的至少一个方面涉及低甲基化剂或其医药上可接受的盐的用途，其用于制造至少一种治疗癌症的医药，其中所述低甲基化剂或其医药上可接受的盐是与NAE抑制剂或其医药上可接受的盐一起投与需要所述治疗的患者。附图说明图1显示NAE抑制剂MLN4924和I-216在HL60、OCIM2、NB4和THP-1细胞系中的组合指数值，所述NAE抑制剂各自单独与阿扎胞苷或地西他滨组合。图2显示在HL-60皮下异种移植物模型中，在第1、4、8、11、15和18天以指示剂量用以下物质皮下处理后，肿瘤体积随时间而变的曲线：单独的媒剂、作为单一药剂的MLN4924、作为单一药剂的阿扎胞苷(″Aza″)以及共投与(皮下)的MLN4924和阿扎胞苷。图3显示在THP-1皮下异种移植物模型中，在第1、4、8、11、15和18天以指示剂量用以下物质皮下处理后，肿瘤体积随时间而变的曲线：单独的媒剂、作为单一药剂的MLN4924、作为单一药剂的阿扎胞苷(″Aza″)以及共投与(皮下)的MLN4924和阿扎胞苷。图4显示在OCI-M2皮下异种移植物模型中，在第1、4、8、11、15和18天以指示剂量用以下物质皮下处理后，肿瘤体积随时间而变的曲线：单独的媒剂、作为单一药...
【技术保护点】
一种治疗癌症的方法，其包含向需要所述治疗的患者投与治疗有效总量的NAE抑制剂或其医药上可接受的盐，和低甲基化剂或其医药上可接受的盐。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.11.03 US 61/555,0491.一种治疗癌症的方法，其包含向需要所述治疗的患者投与治疗有效总量的
NAE抑制剂或其医药上可接受的盐，和
低甲基化剂或其医药上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述低甲基化剂是阿扎胞苷或地西他滨或其
医药上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述低甲基化剂是阿扎胞苷或其医药上可接
受的盐。
4....
【专利技术属性】
技术研发人员：彼得·G·史密斯，
申请(专利权)人：米伦纽姆医药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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