基于阿糖胞苷结构的前药及其合成方法及应用技术

本发明专利技术属于核苷类药物领域，涉及如式（Ｉ）所示的基于阿糖胞苷结构的前药及其合成方法和应用，式中：Ａ：为杂环化合物以及环上有取代基的杂环化合物。环上的连接位置可以是化学上允许的任何位置。ａ：为０－６的整数；ｂ：为０－６的整数；ｃ：为Ｃ６－Ｃ１８的烃氧基，如Ｃ１０Ｈ２１Ｏ，Ｃ１２Ｈ２５Ｏ，Ｃ１８Ｈ３７Ｏ，Ｃ２Ｈ５ＯＣ１２Ｈ２５Ｏ等；Ｒ２：为Ｈ或具有如下式（ＩＩ）结构的基团：式中：Ｗ１：为Ｈ或Ｃ３－Ｃ１８的烃基；Ｗ２：为Ｈ或Ｃ３－Ｃ１８的烃基。本发明专利技术通过Ｎ４位修饰增加其溶解度，生物利用度以及器官特异性，所生成的前药化合物可以克服其代谢快的问题，更好地改善抗肿瘤、抗癌、抗感染和防扩散能力，并能够特异性地作用于肝脏或结肠。本发明专利技术的合成方法，步骤简单、原料易得，产率高、成本低，适宜工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于核苷类药物领域，涉及基于阿糖胞苷结构的前药、其合成方法，以及基 于阿糖胞苷结构的前药用于治疗各种癌症及相关疾病的药物的应用。
技术介绍
据WHO的统计数字显示，2007年全球新确诊的肿瘤病人多达1200万人，而过去几年来全球每年死于癌症的病人高达700万人以上。这一数字已与死于急性心血管病的人数 非常接近。癌症即将成为世界死亡人数最多的疾病。核苷类药物，如阿糖胞苷、吉西他滨、地西他滨、氮杂胞苷、克拉屈滨、氟达拉滨、安 妥明、奈拉滨、6-氮尿苷及噻唑呋林等已被广泛用于治疗各种癌症。同时核苷类药物中有很 多种处于临床研究阶段，如 4' -thio-fluoro-ara-C,2' -deoxy-2' fluoromethylcytidine, 4， -thio-ara-C，和 3， -ethynylcytidine(ECYD)。阿糖胞苷(1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2 (IH)-嘧啶酮盐酸盐)属于嘧啶 类抗肿瘤药物，主要用于治疗急性非淋巴细胞白血病(多与葸环类药物如柔红霉素联合应 用)、慢性粒细胞白血病急变期、难治性急性淋巴细胞白血病及非霍奇金淋巴瘤。内注射用 于治疗脑膜白血病和脑膜转移瘤。对疱疹病毒、腺病毒、痘病毒等DNA病毒有显著抑制作 用。Ara-C在体内须经过三个步骤转化为阿糖胞苷三磷酸(Ara-CTp)，才能发挥抗癌 作用。首先由胞浆内脱氧胞苷激酶催化形成阿糖胞苷一磷酸(Ara-CMp)，然后分别通过一磷 酸和二磷酸嘧啶核苷激酶作用转化为阿糖胞苷二磷酸(Ara-CDp)和活性型阿糖胞苷三磷 酸(Ara-CTp)，后者抑制DNA多聚酶，影响DNA合成。也可参入DNA中，干扰DNA的复制，使 细胞死亡。但对RNA和蛋白质合成无显著作用，主要作用S期，对G1/S及S/G2转换期也有 作用，属于细胞周期特异性药物。本品口服吸收较少而不规则，仅20%的药物进入血循环，故多用静脉给药。静注后 能广泛分布于体液、组织及细胞内。静脉注射后迅速从血中消失，Τ1/2为3-15min，消除相 的T1/2为2-3h，药物在体内主要在肝中由脱氨酶催化脱氨，转变为无活性的阿糖尿苷。24 小时后从尿中排出70-90%，主要为代谢物。静脉滴注药物可通过血脑屏障，脑脊液浓度为 血浆中的40%，因脑脊液中脱氨酶含量低，其T1/2长达2-llh。鉴于其在肝中会很快失活，阿糖胞苷还不能用以治疗肝癌。肝癌是全球第三位癌症死亡原因。肝细胞癌的危险因素包括HBV或HCV。在世界 范围内，HBV被认为引起了 60% -80%的肝细胞癌。长期以来缺乏有效的治疗药物，晚期肝 癌至今还没有标准治疗方案。阿霉素据报道是使用最广泛的药物，但是只有1项包括60名 患者的随机对照试验支持它的用处。阿霉素可以引起致死并发症的几率高达25%。米托葸 醌是经批准的肝细胞癌治疗用药，但却不认为是治疗肝细胞癌的特效药物。核苷类前药是减少抗癌药物副作用的最有前景的新方法。抗癌药物的前药到 达作用器官后，在酶的作用下转化成有活性的化合物发挥疗效。人们已研究出卡培他滨和依诺他滨等前药来克服核苷类药物的不足。现在很多制药公司仍在积极的调查研究 其它前药治疗癌症的方法(G.Xu，H. L. McLeod, Clin. Cancer Res.，2001，7，3314-3324 ； Μ. Rooseboom, J. N. Μ. Commandeur, N. P. Ε. Vermeulen, Pharmacol. Rev. ,2004,56,53—102 ； W. D. Wu, J. Sigmond, G. J. Peters, R. F. Borch, J. Med. Chem. 2007，50，3743-3746)。鉴于肝功能的特异性，核苷类药物在肝脏中会很快代谢成非活性成分而失活；到 目前为止，还没有一种核苷类药物能用以治疗肝癌。美国Metabasis公司已研究出一种直 接在肝中酶解的技术，即通过在肝中酶解环磷酸的前体药的方法，成功的用于非环状及一 些环状抗病毒或抗肿瘤核苷类化合物的临床研究。其中阿糖胞苷前药正在进行临床抗肝癌 评估(US2005/0101775 ；Mark Erion et al.，，J. Am. Chem. Soc. 2004，126，5154-5163)。然 而，Metabasis公司的工作仅限于胞嘧啶O5位上的环磷酸化。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种基于阿糖胞苷结构的前药。本研 究涵盖基于阿糖胞苷结构，及其它带有胞嘧啶或其替代物或5-氮杂胞嘧啶等核苷类抗肿 瘤药物的前药。本项器官特异性前药研究在上述阿糖胞苷N4位修饰增加其溶解度，生物利 用度以及器官特异性，所生成的前药化合物可以克服其代谢快的问题，更好地改善抗肿瘤、 抗癌、抗感染和防扩散能力，并能够特异性地作用于肝脏或结肠的研究基础上，进行O5位磷 酸化，可以克服其在非淋巴细胞白血病中存在的抗药性问题，寻找新的抗癌药物。本专利技术通过在N4位上取代不同的基团，以增加其溶解度和生物利用度以及器官的 特异性；N4位的取代基团包括含有芳香环及不同杂环的羧酸脂肪酯。同时本专利技术通过在O5 位上取代不同的基团，以增加其溶解度和生物利用度以及器官的特异性；O5位的取代基团 包括含不同链长的磷酸酯。本专利技术的另一目的是提供基于阿糖胞苷结构的前药的制备方法，包括他们的合成 制备方法和筛选方法，尤其是治疗各种癌症及相关疾病有关的成分和方法的研究。本项研究涵盖直接作用于特异性器官，比如肺，肝脏或结肠等，即具有器官特异性 及相关的核苷类前药的设计合成、药学成分及使用方法。进而，将本方法延伸到其他核苷类抗癌药物。因而，本研究不仅适用于阿糖胞苷， 同时包括并不限于其他核苷类抗癌药物，比如氮杂胞苷、吉西他滨、地西他滨、氮杂胞嘧啶、 噻唑呋林、奈拉滨、6-氮尿苷等，也适用于临床研究阶段的核苷类抗癌药物，比如2’ -deo xy-2' -fluoro-methylcytidine,4' -thio-aracitidine,-thiofluoro-aracitidine, 3'-ethynylcytidine等。通过合理的设计合成出具有专一功能的核苷类前药，来克服核苷 类药物在肝中代谢过快而失去活性等问题，有可能开辟出治疗晚期肝癌和结肠癌的另一治 疗方案。术语说明除非另有说明，本文所有的技术及科学术语，都与本研究所涉及领域所用术语意 思相同。本文参考的所用专利、文献、出版物内容均来自原文。如果文中出现的定义与参考 专利、文献、出版物中的定义相反或不符，本文的定义将服从于参考原文的定义。当以下术 语用于本说明书时，它们按如下定义使用。烷基是指直链、支链或环状结构的饱和烃基。烯烃是指至少有一个碳-碳双键、有2-26个碳原子的直链、支链或环状结构的烃基。炔基是指至少有一个碳-碳三键、有2-26个碳原子的直链、支链或环状结构的烃基。线状是指没有分支的直链。支链是指直链上的分支。芳基是指芳环结构，具有一个单环(例如苯基)或两个稠环(例如萘基)的不 饱和芳族碳环基团，它可以任选地被羟基、烃基、卤素、氰基、氨基、取代氨基、羰基、羧基和/ 或羧酸酯基等取代。杂环是指多个原子以共价键形成环，环上至少有一本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种基于阿糖胞苷结构的前药，其结构通式如式（Ｉ）所示：式中：Ａ为芳香化合物基团、杂环化合物基团或取代的杂环化合物基团，所述芳香化合物选自苯环、萘环或联苯；所述的杂环化合物选自１－４个杂原子的５－６元环杂芳基；所述杂原子选自Ｏ、Ｎ或Ｓ；ａ：为０－６的整数；ｂ：为０－６的整数；Ｂ：为Ｃ６－Ｃ１８的烃氧基，Ｒ２：为Ｈ或具有如下式（ＩＩ）结构的基团：式中：Ｗ１：为Ｈ或Ｃ３－Ｃ１８的烃基；Ｗ２：为Ｈ或Ｃ３－Ｃ１８的烃基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：薛晓霞，李刚，王荣周，孙昌俊，李文保，
申请(专利权)人：济南圣鲁金药物技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]