胞苷衍生物的生产方法技术

通过利用叔胺有效地合成胞苷衍生物，从而能提供充服了先有技术缺点的生产胞苷衍生物的有效方法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及。胞苷衍生物不仅可以用作药物，例如抗肿瘤剂和抗病毒剂以及农用化学品，而且也可以用作目前正在研究的反义DNA的原料。
技术介绍
生产胞苷衍生物的已知方法的例子如下(1)使5′-O-(二甲氧基三苯甲基)尿苷衍生物与1，2，4-三唑缩合得到1-〔5′-O-(二甲氧基三苯甲基)-β-D-呋喃核糖基〕-4-(1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-2-(1H)-酮衍生物，然后使该酮衍生物与一种胺在二噁烷中进行反应得到5′-O-(二甲氧基三苯甲基)胞苷衍生物的方法(Journal of Organic Chemistry(有机化学杂志)，47，3623(1982))。(2)使2′-脱氧-2′-甲基尿苷衍生物与4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(以下称为DMAP)反应生成4-〔4-(N，N-二甲基氨基)吡啶鎓〕衍生物，然后使其28％NH4OH反应得到2′-脱氧-2′-甲基胞苷衍生物的方法(Arch.Pharm.，329，66(1996))。就上述方法而言，使用1，2，4-三唑的方法(1)不适于大量生产，因为合成4-(1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-2-(1H)-酮衍生物的反应非常慢而且费时，另外产物还需要萃取，因此要花很多时间和劳力；而通过4-〔4-(N，N-二甲基氨基)吡啶鎓〕衍生物的方法(2)也不适于大量生产，因为反应极慢且费时，而且，如果基于反应底物使用少于2.0当量的DMPA的话，则仍有未起变化的底物留下，因而需要将它们从底物中分离出来的操作处理，从而导致增加工艺步骤的数目，如后面比较例中所述。专利技术的公开由此可见，目前为止还没有能大量供应胞苷衍生物的生产胞苷衍生物的任何有效方法。本专利技术提供一种胞苷衍生物的有效生产方法。为了解决上述问题，本专利技术者们进行了广泛深入的研究，发现尿苷衍生物与叔胺和一种脱水反应物在脱酸剂的存在下能进行反应，接着与氨，或伯胺或仲胺反应，能在短时间内通过简便的操作而制得胞苷衍生物。即，反应时间大大缩短，而在传统方法中则需要很长的反应时间。此外，还发现，要使用的叔胺可以减少到几乎与尿苷衍生物相同的摩尔量，从而完成了本专利技术。因此，本专利技术提供一种，其特征在于，使式(1)代表的尿苷衍生物与一种叔胺和脱水反应物反应 其中，X代表氢原子、卤原子、含1-4个碳原子的烷基、被卤原子取代的含1-4个碳原子的烷基或含2-4个碳原子的链烯基，R1和R2各自独立地代表氢原子或羟基保护基，R3代表氢原子、卤原子、羟基、含1-4个碳原子的烷基、氰基、链烯基、炔基、含1-4个碳原子的烷氧基、被羟基保护基取代的羟基，接着与式(2)代表的氨或伯胺或仲胺反应HNR4R5(2)其中R4和R5各自独立地代表氢原子、含1-4个碳原子的烷基、含5-8个碳原子的环烷基、被卤原子取代的含1-4个碳原子的烷基或含2-4个碳原子的链烯基，或者R4和R5可以连在一起形成1个环，生成式(3)代表的胞苷衍生物 其中，X、R1、R2、R3、R4和R5的定义同上。优选，在上面各通式中，羟基保护基，即R1和R2的例子包括含1-4个碳原子的脂族酰基、芳族酰基、被1-4个碳原子的烷基取代的芳族酰基、被卤原子取代的芳族酰基、被1-4个碳原子的烷氧基取代的芳族酰基，或三烷基甲硅烷基，R3可以是氢原子、含1-4个碳原子的烷氧基、被1-4个碳原子的烷氧基取代的含1-4个碳原子的脂族烷氧基、含1-4个碳原子的脂族酰氧基、芳族酰氧基、被1-4个碳原子的烷基取代的芳族酰氧基、被卤原子取代的芳族酰氧基，或被1-4个碳原子的烷氧基取代的芳族酰氧基。上述通式(1)和(3)中，X与R3的优选组合包括这样的组合，其中X代表氢原子或甲基，R3是氢原子、甲氧基或甲氧基乙基。上述叔胺的例子包括式(4)代表的脂环族胺 其中，n和m各自独立地代表1-4的整数，Y代表氢原子、碳原子、氮原子、氧原子或硫原子，Z代表氢原子、含1-4个碳原子的烷基、被卤原子取代的含1-4个碳原子的烷基、含2-4个碳原子的链烯基，或者Z可以连接到A上形成1个环，A代表含1-4个碳原子的烷基、被卤原子取代的含1-4个碳原子的烷基、含2-4个碳原子的链烯基，或者A可以连接到Z上形成1个环；和式(6)代表的脂族胺 其中，R6、R7和R8各自独立地代表含1-4个碳原子的烷基、含5-8个碳原子的环烷基、被卤原子取代的含1-4个碳原子的烷基或含2-4个碳原子的链烯基。叔胺的具体例子包括N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、1，4-二氮杂双环辛烷、N，N′-二甲基哌嗪和三甲胺。另一方面，本专利技术的还包括能得到作为尿苷衍生物与叔胺和脱水反应物反应的中间产物的式(5)代表的胞苷衍生物的反应路线 其中，X、R1、R2、R3、n、m、A、Y和Z的定义同上。上述反应中的脱水反应物的例子包括酰卤或酸酐，在这种情况下，上述反应优选在脱酸剂的存在下进行。上述脱水反应物的具体例子包括对甲苯磺酰氯。上面的叔胺与式(1)代表的尿苷衍生物的摩尔比可以是例如1.2或更小。式(5)代表的胞苷衍生物或其盐是新化合物，因而包括在本专利技术中 其中，X、R1、R2、R3、n、m、A、Y和Z的定义同上。上面式(5)的化合物包括如下定义的一些化合物，其中X代表氢原子或甲基，R1和R2是氢原子或羟基保护基，R3是氢原子、甲氧基或甲氧基乙氧基，n和m是2，A是甲基，Y是亚甲基或氧原子。按照本专利技术生产胞苷衍生物的方法的另一个方面是式(3)代表的 其中X、R1、R2、R3、R4和R5的定义同上，其特征在于使式(5)代表的胞苷衍生物或其盐与氨或上述的伯胺或仲胺反应。与传统方法相比，采用按照本专利技术的适于大量生产的方法使得更有效地生产胞苷衍生物成为可能。实施本专利技术的最佳方式下面详细说明本专利技术。在式(1)代表的尿苷衍生物(下面称为尿苷衍生物(1))中，X是，但不限于，氢原子；卤原子，如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子；烷基，即甲基、乙基、丙基、2-丙基和叔丁基；被卤原子取代的含1-4个碳原子的烷基，即氯甲基、二氯甲基和三氟甲基；含2-4个碳原子的链烯基，即溴乙烯基。在尿苷衍生物(1)中，R1和R2独立地代表氢原子或羟基保护基。羟基保护基包括例如烷基醚、芳烷基、酰基、碳酸酯基、磺酸酯基、甲硅烷基。作为烷基醚，可以使用例如甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、2-甲氧基乙氧基甲基和四氢吡喃基。作为芳烷基，可以使用例如苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基和4，4′-二甲氧基三苯甲基。脂族酰基和芳族酰基两者均可用作酰基。如需要的话，这样的酰基可以有1个或多个取代基，例如卤素、烷氧基、硝基、酰基、烷基。更优选的是，上述酰基包括脂族酰基，例如乙酰基和丙酰基，以及芳族酰基，例如苯甲酰基、甲苯酰基、硝基苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、3-氯苯甲酰基、2-氯苯甲酰基和4-甲氧基苯甲酰基。作为碳酸酯基，可以使用例如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基和苯氧羰基。作为磺酸基，可以使用例如对甲苯磺酰基、甲磺酰基、2，4，6-三甲基苯磺酰基和2，4，6-三异丙基苯磺酰基。作为甲硅烷基，可以使用例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基叔丁基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基和1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基。在尿苷衍生物(1)中，R3包括例如氢原子本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种胞苷衍生物的生产方法，其特征在于，使式（１）代表的尿苷衍生物与一种叔胺和脱水反应物反应：＊＊＊ （１）其中，Ｘ代表氢原子、卤原子、含１－４个碳原子的烷基、被卤原子取代的含１－４个碳原子的烷基或含２－４个碳原子的链烯基，Ｒ１和Ｒ２ 各自独立地代表氢原子或羟基保护基，Ｒ３代表氢原子、卤原子、羟基、含１－４个碳原子的烷基、氰基、链烯基、炔基、含１－４个碳原子的烷氧基、被羟基保护基取代的羟基，接着与式（２）代表的氨或伯胺或仲胺反应：ＨＮＲ４Ｒ５ （２）其中Ｒ４和 Ｒ５各自独立地代表氢原子、含１－４个碳原子的烷基、含５－８个碳原子的环烷基、被卤原子取代的含１－４个碳原子的烷基或含２－４个碳原子的链烯基，或者Ｒ４和Ｒ５可以连在一起形成１个环，生成式（３）代表的胞苷衍生物：＊＊＊ （３）其中， Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４和Ｒ５的定义同上。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：森实邦彦，谷川广晴，河野敏之，小松弘典，深泽信幸，
申请(专利权)人：三井化学株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]