新2’-卤代亚甲基胞苷,尿苷和乌苷衍生物制备方法技术

本发明专利技术涉及可用于治疗肿瘤或病毒病人的某些新２′－卤代亚甲基，２′－亚乙烯基和２′－乙炔基胞苷，尿苷和鸟苷衍生物，及其组合物。（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新2′-卤代亚甲基，2′-亚乙烯基和2′-乙炔基胞(嘧啶核)苷，尿(嘧啶核)苷和鸟(嘌呤核)苷衍生物，可用作抗病毒和抗肿瘤剂。本专利技术提出式Ⅰ新2′-卤代亚甲基衍生物 其中V为氧，亚甲基或硫，X1和X2独立地代表氢或卤素，条件是至少X1和X2之一为卤素，B为下式基团 其中Y1为氮，CH基，CCl基，CBr基或CNH2基;Y2和Y3独立地代表氮或CH基;Y4为氢，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或卤素;Y5为氨基或C1-C4烷氧基;而Z为氢，卤素或NH2;或其药用盐。此外，本专利技术还提出式(1a)新2′-亚乙烯基衍生物 其中R为氢或C1-C4烷基，而V和B如上述;或其药用盐。而且，本专利技术还提出式(1b)的新2′-乙炔基衍生物 其中A1和A2独立地代表氢或-C≡CR基，条件是A1为氢时，A2为-C≡CR基，而A1为-C≡CR基时，A2为氢，而V，R和B如上述;或其药用盐。本专利技术还提出式(6)新2′-芳基磺酰基亚甲基衍生物 其中Ar为C6-C12芳基，XHAL为卤素，而V和B如上述。式(6)化合物可用作合成式(1)中X1或X2之一为氢的化合物时的中间化学产物。本专利技术另一实施方案是提出治疗肿瘤病人或控制病人体内肿瘤生长的方法，其中包括服用有效治疗量式(1)，(1a)或(1b)的抗肿瘤化合物。本专利技术另一实施方案是提出治疗病毒感染病人或控制病人体内病毒感染的方法，其中包括服用有效治疗量式(1)，(1a)或(1b)的抗病毒化合物。这里所用“卤素”或“卤代”指氟，氯，溴或碘原子，而“氮”指连有两个基团的三价氮原子。“C1-C4”烷基指1～4碳饱和直链或支链烃基，包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基等。所用“C6-C12芳基”指约6至约12碳芳烃，如苯基，萘基或苯基(C1-C4)烷基，其中所说基团必要时可被1，2或3个选自C1-C4烷基，卤代C1-C4烷基，卤素或C1-C4烷氧基的取代基所取代。所用“苯基(C1-C4)烷基”指用C1-C4烷基取代的苯基，包括苯甲基和苯乙基。所用“卤代C1-C4烷基”指1～3个包括氟和氯的卤原子取代的C1-C4烷基。所用“C1-C4烷氧基”指带氧基的C1-C4烷基，包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等。式(1)，(1a)和(1b)的2′-卤代亚甲基，2′-亚乙烯基和2′-乙炔基衍生物可用本专业人员已知的常见工艺过程制得。式(1)中X1和X2均为卤素的化合物制法已见于下示流程A，其中除另有说明而外，所有取代基均如上述。此外，所用“φ”指苯基;所用“XHAL指卤原子;所用“LP＝”指磷内鎓盐残基1。流程A 步骤a中，酮衍生物(2)，如4-乙氧基-1--2-(1H)-嘧啶酮可在Wittig类反应中与二卤代亚甲基磷内鎓盐反应得相应的2-二卤代亚甲基取代的衍生物(3)，如4-乙氧基-1--2-(1H)-嘧啶酮。磷内鎓盐可按化学专业已知的方法制得，如已见于J.March，“Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Strucure”，Mc Graw-Hill Book Com-pany，702-10(1968)。例如，磷内鎓盐可用合适碱处理合适正膦或膦酸酯衍生物而得。可采用大量碱，包括醇盐和有机金属化合物，如烷基锂或锂二烷基酰胺。在制备式Ⅰ中X1和X2均为卤素的化合物时，步骤a中即可用二卤代亚甲基磷内鎓盐。适宜正膦或膦酸酯可将膦或氧膦，如三烷基膦，三芳基膦(包括三苯基膦)和二芳基氧膦(包括二苯基氧膦)加入适宜二或三卤代甲烷衍生物而制成。用碱处理正膦或膦酸酯即可将其转化成相应的磷内鎓盐。这可在适当碱存在下制取正膦或膦酸酯而完成。要求式(1)中X1和X2均为卤素的化合物时，可将适当酮(2)与二卤代亚甲基磷内翁盐反应而得，后者是将膦或氧膦与三卤代甲烷于碱存在下反应而成的。更具体地讲，当要求X1和X2均为氟的化合物时，将适当酮(2)与二氟代亚甲基磷内翁盐反应，后者是将膦或氧膦(如二苯基氧膦)与二氟卤代甲烷(如二氟氯甲烷)在碱(如丁基锂)存在下反应而得。步骤b中，式(3)的四异丙基二硅氧烷保护基用常见方法和本专业熟知的工艺去除即得脱保护基二卤代亚甲基衍生物(4)。可将(3)与氟阴离子或酸反应而有效地脱去四异丙基二硅氧烷保护基，同时又不会使要求产品降解。例如，可用四丁基氟化铵，稀醋酸或稀盐酸。在采用4-烷氧基取代的嘧啶酮，如4-乙氧基取代的嘧啶酮作为步骤a的初始物料(2)时，就可在步骤b中将嘧啶酮碱中的4-烷氧基转化成4-酮基，从而制成相应的尿苷或胸(腺嘧啶脱氧核)苷(4)或者转化成4-氨基，从而制成相应的胞苷衍生物(4)。这些反应可按化学专业熟知的工艺进行。例如，要求尿苷或胸苷衍生物时，式(4)的4-乙氧基-二卤代亚甲基衍生物再用碱，如氢氧化钠处理而在亲核置换/烯醇化反应中将4-乙氧基转化成4-酮基。在要求胞苷衍生物时，式(4)的4-乙氧基-二卤代亚甲基衍生物再与甲醇氨反应而使NH2基取代4-乙氧基。以下实例表明流程A的典型合成方法。应该知道，这些实例仅为示意说明性的，并不限制本专利技术的保护范围。实例12′-脱氧-2′-二氟亚甲基胞苷步骤a4-乙氧基-1--2(1H)-嘧啶酮按如下步骤制取二苯基二氟甲基氧膦向二苯基氧膦(25gm，124mmol)在冷却至-50℃的四氢呋喃(THF)(600ml)里的溶液中加入70ml1.8M正丁基锂的己烷溶液并于-50℃保持20min。缓慢滴加过量的二氟氯甲烷并于-50℃下搅拌3h。混合物达到室温后真空蒸出溶剂。再次将剩余物溶于氯仿/水(1/1，v/v;200ml)中。分出有机层，用无水硫酸镁干燥，并蒸发至干。快速硅胶色谱提纯，其中用甲苯/乙酸乙酯(1/1，v/v)洗脱。再用己烷/二氯甲烷重结晶而得提纯二苯基二氟甲基氧膦(熔点93～94℃)。将二异丙胺(1.7ml，12mmol)的THF(24ml)溶液在氯仿/干冰浴中冷却至-20℃。滴加正丁基锂(8.88ml的1.35mol己烷溶液)并搅拌混合物20min。在丙酮/干冰浴中将混合物冷却到-70℃。滴加入二苯基二氟甲基氧膦(3.02g，12mmol)的THF(12ml)溶液，其加料速度应保证混合物温度不高于-65℃。混合物搅拌30min后滴加入4-乙氧基-1--2(1H)-嘧啶酮(5.12gm，10mmol)的THF(20ml)溶液。-70℃下将混合物搅拌1h，逐渐将混合物加热到室温后回流1/2h。再将混合物冷却至室温，加乙酸乙酯(500ml)并用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤混合物。分出有机层，用无水硫酸镁干燥，并真空蒸发至干。快速硅胶色谱提纯剩余物，其中用乙酸乙酯/己烷(1/1，v/v)作洗脱液，从而制得题示化合物。步骤b2′-脱氧-2′-二氟亚甲基胞苷向1.0M四丁基氟化铵的THF(2.2ml，2.2mmol)溶液中添加a)中制得的化合物(546mg，1mmol)并于室温下将混合物搅拌2h。用乙酸中和混合物，向混合物中加快速硅胶并真空蒸发至干。快速硅胶色谱提纯剩余物，其中用氯仿/乙醇(9/1，v/v)洗脱，从而制得4-乙氧基-1--2(1H)-嘧啶酮。密封管中将刚制得的这种化合物(909g，3mmol)的甲醇氨(本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物制法＊＊＊其中Ｖ为氧，亚甲基或硫，Ｘ↓〔１〕和Ｘ↓〔２〕独立地代表氢或卤素，条件是至少Ｘ↓〔１〕和Ｘ↓〔２〕之一为卤素，Ｂ为下式基团＊＊＊其中Ｙ↓〔１〕为氮，ＣＨ基，ＣＣｌ基，ＣＢｒ基或ＣＮＨ↓〔２ 〕基；Ｙ↓〔２〕和Ｙ↓〔３〕独立地代表氮或ＣＨ基；Ｙ↓〔４〕为氢，Ｃ↓〔１〕－Ｃ↓〔４〕烷基，Ｃ↓〔１〕－Ｃ↓〔４〕烷氧基或卤素；Ｙ↓〔５〕为氨基或Ｃ↓〔１〕－Ｃ↓〔４〕烷氧基；而Ｚ↓〔１〕为氢，卤素或ＮＨ↓〔２〕；或其药用盐， 该法步骤包括ａ）将３，５－Ｏ－四异丙基二硅氧烷－１，３－二基－２－酮－核苷衍生物与二卤代亚甲基磷内＊盐反应而得３，５－Ｏ－四异丙基二硅氧烷－１，３－二基－２－二卤代亚甲基－核苷衍生，ｂ）必要时将ａ）中所得化合物与碱反应，和ｃ）将 ａ）中所得化合物与氟阴离子或酸反应。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：麦卡锡杰姆斯雷，埃德华兹米克尔路易斯，麦特休斯唐纳德保尔，
申请(专利权)人：默里尔药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]