用于HCV治疗的β‑D‑2’‑脱氧‑2’α‑氟‑2’‑β‑C‑取代的‑2‑改性的‑N制造技术

下述结构(A)的化合物或其可药用盐或组合物，用于治疗感染或暴露于HCV病毒或本文更充分描述的其它病症的宿主。

For the treatment of HCV D beta 2 '2' - 2 'alpha fluorine beta C substituted modified N of 2

The compounds of the following structure (A) or their pharmaceutically acceptable salts or compositions are used for the treatment of infection or exposure to HCV viruses or other diseases described in this paper.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于HCV治疗的β-D-2′-脱氧-2′α-氟-2′-β-C-取代的-2-改性的-N6-取代的嘌呤核苷酸优先权本申请要求2015年3月6日提交的U.S.S.N.62/129,319、2015年11月11日提交的U.S.S.N.62/253,958和2016年1月8日提交的U.S.S.N62/276,597的优先权，将其中每篇的全部内容并入本文。专利
本专利技术涉及核苷酸化合物和组合物，以及其用于治疗丙型肝炎病毒(“HCV”)的用途。专利技术背景丙型肝炎(HCV)是一种RNA单链病毒，并且是丙型肝炎病毒属的成员。据估计，75％的所有肝病病例是由HCV引起的。HCV感染可导致肝硬化和肝癌，如果保持发展，可导致需要肝移植的肝衰竭。全世界约1.7-2亿人受到感染，估计美国有3-4百万感染者。RNA聚合酶是靶向RNA单链病毒的一种关键组分。HCV非结构蛋白NS5BRNA依赖性RNA聚合酶是一种负责引发和催化病毒RNA合成的关键酶。因此，HCVNS5B是一个目前抗-HCV药剂的药物研究和开发的有吸引力的靶标。存在两个主要亚类的NS5B抑制剂∶核苷类似物，其被合成代谢为其活性三磷酸盐(其充当聚合酶的可替代底物)；和非核苷抑制剂(NNIs)，其结合所述蛋白的变构区域。核苷或核苷酸抑制剂模拟天然聚合酶底物，并充当链终止剂。它们抑制RNA转录的启动和初生DNA链的延长。除了靶向RNA聚合酶之外，在组合治疗中也可靶向其它RNA病毒蛋白质。例如，治疗方法的另一个靶标HCV蛋白是NS3/4A(一种丝氨酸蛋白酶)和NS5A(一种非结构蛋白，其是HCV复制酶的一种必需组分，并且对于细胞途径发挥一系列作用)。.在2013年12月，批准了第一个核苷NS5B聚合酶抑制剂索非布韦(sofosbuvir)(GileadSciences)。是一种尿嘧啶核苷氨基磷酸酯前药，其被肝细胞摄取，进行细胞内活化，得到活性代谢产物；2’-脱氧-2’-α-氟-β-C-甲基尿嘧啶核苷-5’-三磷酸酯；参见下述结构：是已证实治疗一些类型的HCV感染安全且有效而不需要共同给药干扰素的第一种药物。是获得FDA批准的突破性疗法认定(breakthroughtherapydesignation)的第三种药物。2014年，美国FDA批准了(ledispasvir，一种NS5A抑制剂，和索非布韦)治疗慢性丙型肝炎病毒基因型1感染。是批准治疗慢性HCV基因型1感染的第一种组合药丸。其也是不需要给药干扰素或利巴韦林的第一种批准方案。另外，FDA批准了西咪匹韦(simeprevir)(OlysioTM)与索非布韦组合作为用于基因型1HCV感染的成年人的每日一次、全口服、无干扰素和利巴韦林的治疗方案。2014年，美国FDA还批准了AbbVie’sVIEKIRAPakTM一种包含达卡他韦(dasabuvir)(一种非核苷NS5B聚合酶抑制剂)、ombitasvir(一种NS5A抑制剂)、paritaprevir(一种NS3/4A抑制剂)和利托那韦的多丸包装。VIEKIRAPakTM可以与利巴韦林一起或不与利巴韦林一起用于治疗基因型1HCV感染患者，包括患有代偿性肝硬化的患者。VIEKIRAPakTM不需要干扰素组合治疗。2015年7月，美国FDA批准了TechnivieTM和DaklinzaTM分别用于治疗HCV基因型4和HCV基因型3。TechnivieTM(Ombitasvir/paritaprevir/利托那韦)被批准与利巴韦林组合用于治疗没有瘢痕形成和肝硬化的患者的HCV基因型4，并且是用于不需要与干扰素共同给药的HCV-4感染患者的第一选择。DaklinzaTM被批准与一起用于治疗HCV基因型3感染。DaklinzaTM是已证实在治疗HCV基因型3中安全且有效而不需要共同给药干扰素或利巴韦林的第一种药物。2015年10月，美国FDA警告HCV治疗ViekiraPak和Technivie可导致严重的肝损伤，主要在患有潜在晚期肝病的患者中，并且要求向说明书中加入关于安全性的附加信息。.其它目前批准用于HCV的治疗剂包括干扰素α-2b或PEG基化的干扰素α-2b其可以与利巴韦林NS3/4A替拉瑞韦(Vertex和Johnson&Johnson)、伯赛匹韦(boceprevir)(VictrelisTM,Merck)、西咪匹韦(simeprevir)(OlysioTM,Johnson&Johnson)、paritaprevir(AbbVie)、Ombitasvir(AbbVie)、(NNI)达卡他韦(ABT-333)和默克公司的ZepatierTM(两种药物grazoprevir和elbasvir的单一片剂组合)。另一种NS5B聚合酶抑制剂目前正在研发中。默克公司正在开发尿苷核苷酸前药MK-3682(之前的IdenixIDX21437)。该药物目前处于II期组合试验中。描述了用于治疗黄病毒科(包括HCV)的核苷聚合酶抑制剂的美国专利和WO申请包括如下公司提交的那些：IdenixPharmaceuticals(6,812,219；6,914,054；7,105,493；7,138,376；7,148,206；7,157,441；7,163,929；7,169,766；7,192,936；7,365,057；7,384,924；7,456,155；7,547,704；7,582,618；7,608,597；7,608,600；7,625,875；7,635,689；7,662,798；7,824,851；7,902,202；7,932,240；7,951,789；8,193,372；8,299,038；8,343,937；8,362,068；8,507,460；8,637,475；8,674,085；8,680,071；8,691,788,8,742,101,8,951,985；9,109,001；9,243,025；US2016/0002281；US2013/0064794；WO/2015/095305；WO/2015/081133；WO/2015/061683；WO/2013/177219；WO/2013/039920；WO/2014/137930；WO/2014/052638；WO/2012/154321)；默克公司(6,777,395；7,105,499；7,125,855；7,202,224；7,323,449；7,339,054；7,534,767；7,632,821；7,879,815；8,071,568；8,148,349；8,470,834；8,481,712；8,541,434；8,697,694；8,715,638,9,061,041；9,156,872和WO/2013/009737)；埃默里大学(EmoryUniversity)(6,348,587；6,911,424；7,307,065；7,495,006；7,662,938；7,772,208；8,114,994；8,168,583；8,609,627；US2014/0212382；和WO2014/1244430)；吉利德科学/药物公司(GileadSciences/Pharmas本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物或其可药用盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.06 US 62/129,319;2015.11.11 US 62/253,958;1.式I的化合物或其可药用盐：其中：Y为NR1R2；R1为C1-C5烷基(包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基)、C1-C5卤代烷基(包括CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、CF2CH3和CF2CF3)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、–(C0-C2烷基)(C3-C6环烷基)、–(C0-C2烷基)(杂环)、–(C0-C2烷基)(芳基)、–(C0-C2烷基)(杂芳基)、–OR25、-C(O)R3C(包括-C(O)CH3、–C(O)CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-C(O)OC3H7、-C(O)OC4H9、和-C(O)OC5H11)、-C(S)R3D或-SO2R28，其各自可以任选地被取代；R2为氢、任选取代的C1-C5烷基(包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基)、C1-C5卤代烷基(包括CHF2、CHF2、CF3、CH2CF3和CF2CF3)、任选取代的-(C0-C2烷基)(C3-C6环烷基)、任选取代的-(C0-C2烷基)(杂环)、任选取代的-(C0-C2烷基)(芳基)、任选取代的-(C0-C2烷基)(杂芳基)、-C(O)R3C(包括-C(O)CH3、–C(O)CH2CH3-C(O)CH(CH3)2、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-C(O)OC3H7、-C(O)OC4H9和-C(O)OC5H11)、-C(S)R3D或-SO2R28；和其中R1和R2中至少一个为甲基、CH2F、CHF2或CF3；R3为氢、二磷酸酯、三磷酸酯、任选取代的羰基连接的氨基酸或-C(O)R3C；R3A可以选自-O-、OH、-O-任选取代的芳基、-O-任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；R3B可以选自O-、OH、任选取代的N-连接的氨基酸或任选取代的N-连接的氨基酸酯；R3C为烷基、烯基、炔基、-(C0-C2)(环烷基)、-(C0-C2)(杂环基)、-(C0-C2)(芳基)、-(C0-C2)(杂芳基)、-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(C0-C2)(环烷基)、-O-(C0-C2)(杂环基)、-O-(C0-C2)(芳基)或-O-(C0-C2)(杂芳基)，其各自可以任选地被取代；R4为单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、或稳定的磷酸酯前药，包括但不限于氨基磷酸酯、硫代氨基磷酸酯或在宿主人类或动物体内代谢为单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯的任何其它部分；或R3和R4与它们结合的氧一起可以形成3’,5’-环状前药；R12为CH3、CH2F、CHF2、CF3或乙炔基；R25为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、–(C0-C2烷基)(C3-C6环烷基)、–(C0-C2烷基)(C3-C6杂环)、-(C0-C2烷基)(芳基)或-(C0-C2烷基)(杂芳基)，其中除了氢之外，其各自可以任选地被取代；R28为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、–(C0-C2烷基)(C3-C6环烷基)、–(C0-C2烷基)(C3-C6杂环)、-(C0-C2烷基)(芳基)或-(C0-C2烷基)(杂芳基)，其各自可以任选地被取代。2.权利要求1的化合物，其中∶R4为稳定的磷酸酯前药，且R12为CH3、CH2F、CF2H或CF3。3.权利要求2的化合物，其中∶R4为氨基磷酸酯，且R12为CH3、CH2F、CF2H或CF3。4.权利要求2的化合物，其中∶Y为NR1R2；和R1为甲基，R2为氢且R12为CH3、CH2F、CF2H或CF3。5.权利要求2的化合物，其中∶Y为NR1R2；和R1为甲基，R2为甲基，且R12为CH3、CH2F、CF2H或CF3。6.权利要求2的化合物，其中∶Y为NR1R2；和R1为甲基，R2为环丙基且R12为CH3、CH2F、CF2H或CF3。7.权利要求1的化合物，其中R12为CH3。8.权利要求1的化合物，其中R12为乙炔基。9.下式的化合物或其可药用盐∶其中：R7为氢、C1-6烷基；C3-7环烷基；杂芳基、杂环或芳基，其中苯基或萘基任选地被下述基团取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6卤代烷基、-(CH2)1-6COOH、-(CH2)1-6COOC1-6烷基、-N(R7')2、C1-6酰氨基、NHSO2C1-6烷基、-SO2N(R7')2、COR7"和-SO2C1-6烷基；(R7'独立地为氢或C1-6烷基；R7"为–OR11或-N(R7)2)；R8为氢、C1-6烷基、或者R9a或R9b和R8一起为(CH2)n，从而形成包括相邻接N和C原子的环状环；其中n为2至4；R9a和R9b为：(i)独立地选自氢、C1-6烷基、环烷基、-(CH2)c(NR9')2、C1-6羟烷基、-CH2SH、-(CH2)2S(O)(Me、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、(lH-吲哚-3-基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基、-(CH2)cCOR9"、芳基和芳基(C1-3烷基)-，所述芳基基团可以任选地被选自羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基和氰基的基团取代；(ii)R9a和R9b都为C1-6烷基；(iii)R9a和R9b一起为(CH2)r，从而形成螺环；(iv)R9a为氢且R9b和R8一起为(CH2)n，从而形成包括相邻接N和C原子的环状环，(v)R9b为氢且R9a和R8一起为(CH2)n，从而形成包括相邻接N和C原子的环状环，其中c为1至6，n为2至4，r为2至5，并且其中R9'独立地为氢或C1-6烷基，并且R9"为–OR11或-N(R11')2)；(vi)R9a为氢且R9b为氢、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4'-OH)-Ph)、CH2SH、或低级环烷基；或(vii)R9a为CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4'-OH)-Ph)、CH2SH、或低级环烷基，且R9b为氢；R10为氢、任选地被烷氧基、二(低级烷基)-氨基或卤素取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、杂环烷基、氨酰基、芳基如苯基、杂芳基如吡啶基、取代的芳基或取代的杂芳基；R11为任选取代的C1-6烷基、任选取代的环烷基；任选取代的C2-6炔基、任选取代的C2-6烯基或任选取代的酰基，其包括但不限于C(O)(C1-6烷基)；和Y、R3和R12为如权利要求1中定义的。10.权利要求9的化合物，其中∶Y为NR1R2，R1为甲基，R2为氢或甲基，和R12为CH3。11.权利要求9的化合物，其中∶Y为NR1R2，R1为甲基，R2为甲基或氢，R3为氢，R7为苯基，R8为氢，R9a为氢，R9b为甲基，R10为异丙基和R12为CH3。12.权利要求9的化合物，其中∶Y为NR1R2，R1为甲基，R2为环丙基和R12为CH3。13.权利要求9的化合物，其中∶Y为NR1R2，R1为CH3，R2为C(O)OR3，R3为氢和R12为CH3。14.式II的化合物或其可药用盐：其中：Y为NR1R2；R1为C1-C5烷基(包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基)、C1-C5卤代烷基(包括CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、CF2CH3和CF2CF3)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、–(C0-C2烷基)(C3-C6环烷基)、–(C0-C2烷基)(杂环)、–(C0-C2烷基)(芳基)、–(C0-C2烷基)(杂芳基)、–OR25、-C(O)R3C(包括-C(O)CH3、–C(O)CH2CH3-C(O)CH(CH3)2、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-C(O)OC3H7、-C(O)OC4H9和-C(O)OC5H11)、-C(S)R3D或-SO2R28，其各自可以任选地被取代；R2为氢、任选取代的C1-C5烷基(包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基)、C1-C5卤代烷基(包括CHF2、CHF2、CF3、CH2CF3和CF2CF3)、任选取代的-(C0-C2烷基)(C3-C6环烷基)、任选取代的-(C0-C2烷基)(杂环)、任选取代的-(C0-C2烷基)(芳基)、任选取代的-(C0-C2烷基)(杂芳基)、-C(O)R3C(包括-C(O)CH3、–C(O)CH2CH3-C(O)CH(CH3)2、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-C(O)OC3H7、-C(O)OC4H9和-C(O)OC5H11)、-C(S)R3D或-SO2R28；和其中R1和R2中至少一个为甲基、CH2F、CHF2或CF3；R3为氢、二磷酸酯、三磷酸酯、任选取代的羰基连接的氨基酸或-C(O)R3C；R3A可以选自O-、OH、-O-任选取代的芳基、-O-任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；R3B可以选自O-、OH、任选取代的N-连接的氨基酸或任选取代的N-连接的氨基酸酯；R3C为烷基、烯基、炔基、-(C0-C2)(环烷基)、-(C0-C2)(杂环基)、-(C0-C2)(芳基)、-(C0-C2)(杂芳基)、-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(C0-C2)(环烷基)、-O-(C0-C2)(杂环基)、-O-(C0-C2)(芳基)、-O-(C0-C2)(杂芳基)、-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基、-S-(C0-C2)(环烷基)、-S-(C0-C2)(杂环基)、-S-(C0-C2)(芳基)或-S-(C0-C2)(杂芳基)，其各自可以任选地被取代；R3D为烷基、烯基、炔基、-(C0-C2)(环烷基)、-(C0-C2)(杂环基)、-(C0-C2)(芳基)、-(C0-C2)(杂芳基)、-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(C0-C2)(环烷基)、-O-(C0-C2)(杂环基)、-O-(C0-C2)(芳基)或-O-(C0-C2)(杂芳基)，其各自可以任选地被取代；R4为单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、或稳定的磷酸酯前药，包括但不限于氨基磷酸酯、硫代氨基磷酸酯或在宿主人类或动物体内代谢为单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯的任何其它部分；或R3和R4与它们结合的氧一起可以形成3’,5’-环状前药，包括但不限于3’,5’-环状磷酸酯前药；R5为C1-C5烷基(包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基)、C1-C5卤代烷基(包括CHF2、CHF2、CF3、CH2CF3和CF2CF3),C2-C6烯基、C2-C6炔基、–(C0-C2烷基)(C3-C6环烷基)、–(C0-C2烷基)(杂环)、–(C0-C2烷基)(芳基)、–(C0-C2烷基)(杂芳基)、–OR25、-C(O)R3C(包括-C(O)CH3、–C(O)CH2CH3-C(O)CH(CH3)2、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-C(O)OC3H7、-C(O)OC4H9和-C(O)OC5H11)、-C(S)R3D或-SO2R28，其各自可以任选地被取代；R6为氢、任选取代的C1-C5烷基(包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基)、C1-C5卤代烷基(包括CHF2、CHF2、CF3、CH2CF3和CF2CF3),任选取代的-(C0-C2烷基)(C3-C6环烷基)、任选取代的-(C0-C2烷基)(杂环)、任选取代的-(C0-C2烷基)(芳基)、任选取代的-(C0-C2烷基)(杂芳基)、-C(O)R3C(包括-C(O)CH3、–C(O)CH2CH3-C(O)CH(CH3)2、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-C(O)OC3H7、-C(O)OC4H9和-C(O)OC5H11)、-C(S)R3D或-SO2R28；或R5和R6与它们结合的氮一起可以形成杂环环；R12为CH3、CH2F、CHF2、CF3或乙炔基；R22为F、Cl、Br、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、–(C1-C2烷基)(C3-C6环烷基)、–(C0-C2烷基)(C3-C6杂环)、-(C0-C2烷基)(芳基)、-(C0-C2烷基)(杂芳基)；-ONHC(＝O)OR23、-NHOR24、-OR25、-SR25、-NH(CH2)1-4N(R26)2、-NHNHR26、-N＝NR27、-NHC(O)NHNHR27、-NHC(S)NHNHR27、-C(O)NHNHR27、-NR27SO2R28、-SO2NR27R29、-C(O)NR27R29、-CO2R29、-SO2R29,-P(O)H(OR29)、-P(O)(OR29)(OR30)、-P(O)(OR29)(NR29R30)或–NR5R6；R23为C1-C5烷基、–(C0-C2烷基)(C3-C6环烷基)、-(C0-C2烷基)(杂环)-(C0-2烷基)(芳基)或-(C0-C2烷基)(杂芳基)，其各自可以任选地被取代；R24为氢、C1-C6烷基、–(C1-C2烷基)(C3-C6环烷基)、–(C1-C2烷基)(C3-C6杂环)-(C0-C2烷基)(芳基)或-(C0-C2烷基)(杂芳基)，其中除了氢之外，其各自可以任选地被取代；R25为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、–(C0-C2烷基)(C3-C6环烷基)、–(C0-C2烷基)(C3-C6杂环)、-(C0-C2烷基)(芳基)或-(C0-C2烷基)(杂芳基)，其中除了氢之外，其各自可以任选地被取代；R26独立地选自氢、C1-C6烷基、–(C0-C2烷基)(C3-C6环烷基)、-(C0-C2烷基)(杂环)、-(C0-C2烷基)(芳基)或-(C0-C2烷基)(杂芳基)，其中除了氢之外，其各自可以任选地被取代；R27氢或任选取代的C1-C6烷基；R28为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、–(C0-C2烷基)(C3-C6环烷基)、–(C0-C2烷基)(C3-C6杂环)、-(C0-C2烷基)(芳基)或-(C0-C2烷基)(杂芳基)，其各自可以任选地被取代；R29为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、–(C0-C2烷基)(C3-C6环烷基)、–(C0-C2烷基)(C3-C6杂环)、-(C0-C2烷基)(芳基)或-(C0-C2烷基)(杂芳基)，其中除了氢之外，其各自可以任选地被取代；或R27和R29与它们结合的氮一起可以形成杂环环；R30为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、–(C0-C2烷基)(C3-C6环烷基)、–(C0-C2烷基)(C3-C6杂环)、-(C0-C2烷基)(芳基)，或-(C0-C2烷基)(杂芳基)，其中除了氢之外，其各自可以任选地被取代；或R29和R30可以结合在一起形成杂环环；x为1、2或3。15.权利要求14的化合物，其中∶R4为稳定的磷酸酯前药，和R12为CH3、CH2F、CF2H或CF3。16.权利要求15的化合物，其中∶R4为氨基磷酸酯和R12为CH3、CH2F、CF2H或CF3。17.权利要求15的化合物，其中：Y为NR1R2，R1为甲基和R2为氢或甲基。18.权利要求15的化合物，其中R22为F。19.权利要求15的化合物，其中R22为OR25。20.权利要求15的化合物，其中：R22为NR5R6和R6为氢。21.权利要求15的化合物，其中：R22为NR5R6。22.权利要求15的化合物，其中：R22选自Cl、Br、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、–(C1-C2烷基)(C3-C6环烷基)、–(C0-C2烷基)(C3-C6杂环)、-(C0-C2烷基)(芳基)、-(C0-C2烷基)(杂芳基)；-ONHC(＝O)OR23、-NHOR24、-OR25和-SR25。23.权利要求15的化合物，其中：R22为NR5R6；和R5和R6为氢。24.式III的化合物或其可药用盐∶其中：R7为氢、C1-6烷基；C3-7环烷基；杂芳基、杂环或芳基，其中苯基或萘基任选地被下述基团取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6卤代烷基、-(CH2)1-6COOH、-(CH2)1-6COOC1-6烷基、-N(R7')2、C1-6酰氨基、NHSO2C1-6烷基、-SO2N(R7')2、COR7"和-SO2C1-6烷基；(R7'独立地为氢或C1-6烷基；R7"为–OR11或-N(R7)2)；R8为氢、C1-6烷基，或者R9a或R9b和R8一起为(CH2)n，从而形成包括相邻接N和C原子的环状环；其中n为2至4；R9a和R9b为(i)独立地选自氢、C1-6烷基、环烷基、-(CH2)c(NR9')2、C1-6羟基烷基、-CH2SH、-(CH2)2S(O)(Me、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、(lH-吲哚-3-基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基、-(CH2)cCOR9"、芳基和芳基(C1-3烷基)-，所述芳基基团可以任选地被选自下述的基团取代：羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基和氰基；(ii)R9a和R9b都为C1-6烷基；(iii)R9a和R9b一起为(CH2)r，从而形成螺环；(iv)R9a为氢，且R9b和R8一起为(CH2)n，从而形成包括相邻接N和C原子的环状环，(v)R9b为氢且R9a和R8一起为(CH2)n，从而形成包括相邻接N和C原子的环状环，其中c为1至6，n为2至4，r为2至5，并且其中R9'独立地为氢或C1-6烷基和R9"为–OR11或-N(R11')2)；(vi)R9a为氢且R9b为氢、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4'-OH)-Ph)、CH2SH、或低级环烷基；或(vii)R9a为CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4'-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基且R9b为氢；R10为氢、任选地被烷氧基、二(低级烷基)-氨基或卤素取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、杂环烷基、氨酰基、芳基例如苯基、杂芳基例如吡啶基、取代的芳基或取代的杂芳基；R11为任选取代的C1-6烷基、任选取代的环烷基；任选取代的C2-6炔基、任选取代的C2-6烯基或任选取代的酰基，其包括但不限于C(O)(C1-6烷基)；其中Y、R3、R12和R22为权利要求14中定义的。25.权利要求24的化合物，其中∶Y为NR1R2，R1为甲基，R2为氢和R12为CH3。26.权利要求24的化合物，其中∶Y为NR1R2，R1为甲基，R2为甲基和R12为CH3。27.权利要求24的化...

【专利技术属性】
技术研发人员：JP·索玛迪西，A·莫萨，
申请(专利权)人：阿堤亚制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US