立体选择性制备选择的嘌呤氨基磷酸酯制造技术

本发明专利技术提供了用于制备氨基磷酸酯核苷酸化合物1或其药学上可接受的盐的立体选择性方法。法。法。法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】立体选择性制备选择的嘌呤氨基磷酸酯
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年8月19日提交的美国临时申请号63/067,726；2020年9月3日提交的美国临时申请号63/074,302；2020年10月21日提交的美国临时申请号63/094,759；和2020年12月22日提交的美国临时申请号63/129,306的权益。出于所有目的，这些申请以引用的方式整体并入。


[0003]本专利技术提供了用于制备嘌呤氨基磷酸酯核苷酸的立体选择性方法和用于其生成的中间体。

技术介绍

[0004]核苷类似物已被开发为用于多种疾病的有效治疗剂，包括癌症、丙型肝炎(HCV)、乙型肝炎(HBV)、HIV和人巨细胞病毒(HCMV)。还针对RNA病毒感染进行了核苷类似物研究，所述病毒包括黄病毒科(Flaviviridae)病毒(登革热、黄热病、寨卡病毒)、丝状病毒科(Filoviridae)病毒(埃博拉病毒、马尔堡病毒)和冠状病毒科(Coronaviridae)病毒(SARS
‑
CoV
‑
1(严重急性呼吸综合征)、SARS
‑
CoV
‑
2(COVID19)和MERS(中东呼吸综合征冠状病毒))。
[0005]美国专利号9,828,410；10,000,523；10,005,811；10,239,911；10,519,186；10,815,266；10,870,672；10,870,673；10,875,885和PCT申请PCT/US16/21276(WO2016/144918)；PCT/US2017/50323(WO 2018/048937)；PCT/US18/16301(WO2018/144640)；和PCT/US2019/26837(WO 2019/200005)公开了用于治疗丙型肝炎的化合物1或化合物1的药学上可接受的盐，包括化合物1的半硫酸盐——化合物1
‑
A。
[0006]美国专利号10,946,033和PCT申请PCT/US2017/050323(WO2018/048937)公开了用于治疗某些黄病毒(包括登革热、西尼罗河热、黄热病和寨卡病毒)的化合物1或化合物1的药学上可接受的盐。
[0007][0008]PCT/US21/19468和美国专利10,874,687描述了化合物1和化合物1
‑
A用于治疗SARS
‑
CoV
‑
2(COVID
‑
19)的用途。
[0009]鉴于化合物1和化合物1
‑
A对于治疗处理感染病毒(例如黄病毒、丙型肝炎或SARS
‑
CoV
‑
2)的人类的重要性，因此提供一种有利的规模化制备方法将是有用的。

技术实现思路

[0010]本专利技术提供了一种用于规模化制备嘌呤氨基磷酸酯核苷酸化合物1的有利和便利的立体选择性方法，其中S
p
‑
非对映异构体(即，在手性磷原子处为S
‑
立体构型)为基本上纯形式，例如实质上多于R
P
‑
非对映异构体：
[0011][0012]基本上纯形式的非对映异构体通常是指S
p
‑
非对映异构体相比于R
P
‑
非对映异构体为约90％或更高。在一个实施方案中，基本上纯形式为约93％纯度或更高、约95％纯度或更高、约98％纯度或更高，或约99％纯度或更高，或甚至100％纯度。在一个替代的实施方案中，基本上纯形式为约80％或更高、约85％或更高，或约88％或更高。
[0013]磷S
‑
立体化学在核苷与根据本专利技术的氨基磷酸酯的反应期间设定。根据本专利技术的嘌呤化合物1的制备包括在如本文所描述的指定的活化剂和碱存在下使氨基磷酸的二氢奎宁盐与必需的嘌呤核苷发生偶合反应。
[0014]在本专利技术的非限制性实例中，用于合成化合物1的非对映异构体纯S
p
‑
氨基磷酸酯核苷酸的方法包括以下步骤：
[0015](a)使核苷化合物2与(羟基(苯氧基)磷酰基)
‑
L
‑
丙氨酸异丙酯的二氢奎宁盐在基于苯并三唑或脲的活化剂或如本文所描述的其他活化剂(例如HATU或COMU)和碱的存在下接触，得到非对映异构体富集的S
P
‑
氨基磷酸酯核苷酸化合物1，其中S
P
‑
非对映异构体实质上多于R
P
‑
非对映异构体：
[0016][0017]和，
[0018](b)进一步任选地纯化非对映异构体富集的S
P
‑
氨基磷酸酯核苷酸化合物1，例如通过选择性结晶来纯化，得到非对映异构体纯S
P
‑
化合物1，其中所述非对映异构体纯度大于约90％，或甚至大于约95％或甚至约99％或更高。
[0019]在某些实施方案中，作为盐或游离碱的奎宁可用于制备二氢奎宁。在一个实施方案中，奎宁半硫酸一水合物用于制备二氢奎宁。
[0020]在一个实施方案中，活化剂为COMU((1
‑
氰基
‑2‑
乙氧基
‑2‑
氧代亚乙基氨氧基)二甲氨基
‑
吗啉基
‑
碳鎓六氟磷酸盐)。对于本专利技术的方法，COMU是一种有利的活化剂，因为其具有低的冲击敏感性。在本专利技术中已发现，使用COMU作为活化剂与氨基磷酸酯的二氢奎宁盐和碱的组合以高分离产率提供化合物1。另外地，使用COMU活化剂可导致制备具有高非对映立体选择性的化合物1。使用COMU作为活化剂还可使得反应有效进行和/或在相对低的反应温度下进行。
[0021]可替代地，该方法可使用活化剂进行，例如基于苯并三唑的活化剂，包括但不限于HOBt((1
‑
羟基苯并三唑)、PyBOP(苯并三唑
‑1‑
基氧基三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐)、HATU(O
‑
(7
‑
氮杂苯并三唑
‑1‑
基)
‑
1,1,3,3
‑
四甲基脲六氟磷酸盐)、HBTU(3
‑
[双(二甲氨基)亚甲基]‑
3H
‑
苯并三唑
‑1‑
氧化物六氟磷酸盐)、HCTU(2
‑
(6
‑
氯
‑
1H
‑
苯并三唑
‑1‑
基)
‑
1,1,3,3
‑
四
甲基铵六氟磷酸盐)、或TBTU(O
‑
苯并三唑
‑1‑
基
‑
1,1,3,3
‑
四甲基脲四氟硼酸盐)。在一个实施方案中，活本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于制备式XVI的非对映异构体S
P
‑
氨基磷酸酯核苷酸的方法，其中所述式XVI的核苷酸的纯度大于约90％，所述方法包括以下步骤：(a)使核苷化合物2与式XVII化合物的二氢奎宁盐、以及活化剂和碱接触，得到所述式XVI的非对映异构体S
P
‑
氨基磷酸酯核苷酸(b)任选地进一步纯化所述式XVI的非对映异构体富集S
P
‑
氨基磷酸酯核苷酸以增加纯度；其中：R4为氢、C1‑6烷基、C3‑7环烷基或芳基；R5为氢或C1‑6烷基；R
6a
和R
6b
独立地选自氢、C1‑6烷基和C3‑7环烷基；和R7为氢、C1‑6烷基、C1‑6卤烷基或C3‑7环烷基。2.根据权利要求1所述的方法，其中R4为芳基。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中R5为氢。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中R
6a
和R
6b
中的至少一个为氢。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中R
6a
和R
6b
为氢和甲基。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的方法，其中R7为C1‑6烷基。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的方法，其中所述活化剂选自HOBt((1
‑
羟基苯并三唑)、PyBOP(苯并三唑
‑1‑
基氧基三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐)、HATU(O
‑
(7
‑
氮杂苯并三唑
‑1‑
基)
‑
1,1,3,3
‑
四甲基脲六氟磷酸盐)、HBTU(3
‑
[双(二甲氨基)亚甲基]
‑
3H
‑
苯并三唑
‑1‑
氧化物六氟磷酸盐)、HCTU(2
‑
(6
‑
氯
‑
1H
‑
苯并三唑
‑1‑
基)
‑
1,1,3,3
‑
四甲基铵六氟磷酸盐)、COMU((1
‑
氰基
‑2‑
乙氧基
‑2‑
氧代亚乙基氨氧基)二甲氨基
‑
吗啉基
‑
碳鎓六氟磷酸盐)、和TBTU(O
‑
苯并三唑
‑1‑
基
‑
1,1,3,3
‑
四甲基脲四氟硼酸盐)。8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的方法，其中所述活化剂为HATU(O
‑
(7
‑
氮杂苯并三唑
‑1‑
基)
‑
1,1,3,3
‑
四甲基脲六氟磷酸盐)。9.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的方法，其中所述活化剂为COMU((1
‑
氰基
‑2‑
乙氧
基
‑2‑
氧代亚乙基氨氧基)二甲氨基
‑
吗啉基
‑
碳鎓六氟磷酸盐)。10.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的方法，其中所述碱为NR3并且R在每种情况下可独立地选自H、烷基、芳基、杂芳基、烯基、炔基、苯甲基和烯丙基，其中至少一个R不为氢。11.根据权利要求1
‑
10中任一项所述的方法，其中所述碱为DIPEA(N,N
‑
二异丙基乙胺)或NEt3(三乙胺)。12.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的方法，其中所述碱为DIPEA(N,N
‑
二异丙基乙胺)。13.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的方法，其中所述碱为奎宁。14.根据权利要求1
‑
13中任一项所述的方法，其中步骤(a)是在极性非质子溶剂中进行。15.根据权利要求13所述的方法，其中所述溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、2
‑
甲基四氢呋喃(2
‑
MeTHF)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙腈(MeCN)、二甲基亚砜(DMSO)、丙酮和N
‑
甲基吡咯烷酮。16.根据权利要求1
‑
13中任一项所述的方法，其中步骤(a)是在选自二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、2
‑
甲基四氢呋喃(2
‑
MeTHF)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙腈(MeCN)、二甲基亚砜(DMSO)、丙酮和N
‑
甲基吡咯烷酮的溶剂的混合物中进行。17.根据步骤16所述的方法，其中所述溶剂的混合物包含二氯甲烷(DCM)和2
‑
甲基四氢呋喃(2
‑
MeTHF)。18.根据权利要求1
‑
17中任一项所述的方法，其中在步骤(b)之前S
P
:R
P
非对映异构体比率大于约60:40。19.根据权利要求1
‑
18中任一项所述的方法，其中在步骤(b)之前S
P
:R
P
非对映异构体比率大于约70:30。20.根据权利要求1
‑
19中任一项所述的方法，其中在步骤(b)之前S
P
:R
P
非对映异构体比率大于约80:20。21.根据权利要求1
‑
20中任一项所述的方法，其中在步骤(b)之前S
P
:R
P
非对映异构体比率大于约90:10。22.根据权利要求1
‑
21中任一项所述的方法，其中所述式XVI的核苷酸的纯度大于约98％。23.根据权利要求1
‑
22中任一项所述的方法，其中所述式XVI的核苷酸的纯度大于约99％。24.根据权利要求1
‑
23中任一项所述的方法，其中步骤(b)的纯化为选择性结晶。25.根据权利要求24所述的方法，其中所述结晶在极性有机溶剂中进行。26.根据权利要求24或25所述的方法，其中所述结晶在烷基酯中进行。27.根据权利要求24
‑
26中任一项所述的方法，其中所述结晶在乙酸乙酯或乙酸异丙酯中进行。28.根据权利要求24所述的方法，其中所述结晶在溶剂的混合物中进行。29.根据权利要求24或28所述的方法，其中所述结晶在极性有机溶剂和芳族溶剂的混合物中进行。30.根据权利要求24、28或29中任一项所述的方法，其中所述结晶在乙酸乙酯和甲苯的
混合物中进行。31.根据权利要求1
‑
30中任一项所述的方法，其进一步包括步骤(c)，其中所述式XVI的化合物被转化为药学上可接受的盐。32.根据权利要求31所述的方法，其中所述药学上可接受的盐为半硫酸盐。33.根据权利要求1
‑
32中任一项所述的方法，其中所述式XVI的化合物具有以下结构：并且所述式XVII化合物具有以下结构：34.一种用于制备化合物2的方法，其包括以下步骤：(a)在5
’
和3
’
羟基处保护(3S,4R,5R)
‑
3,4
‑
二羟基
‑5‑
(羟甲基)
‑3‑
甲基二氢呋喃
‑
2(3H)
‑
酮，得到式I化合物：(b)将所述式I化合物转化为式II化合物：(c)还原所述式II化合物，得到式III化合物：(d)将所述式III化合物转化为式IV化合物：
(e)通过2
‑
氨基
‑6‑
氯嘌呤的亲核取代，将所述式IV化合物转化为式V化合物：和(f)将所述式V化合物转化为化合物2：其中：R
1a
和R
1b
为氧保护基；R
1a
和R
1b
中的至少一个为
‑
C(O)OC1‑6烷基、
‑
C(O)O
‑
苯甲基或
‑
CH2‑
苯基，其中所述苯基经至少一个选自以下的取代基取代：烷氧基、羟基、硝基、溴、氯、氟、叠氮基和卤烷基；R
1a
和R
1b
中的至少一个为
‑
C(O)OC1‑
20
烷基、
‑
C(O)OC2‑
20
烯基、或
‑
C(O)NR
10a
R
10b
；R
10a
和R
10b
独立地选自氢、C1‑
20
烷基、C2‑
20
烯基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基，其中所述C1‑
20
烷基、C2‑
20
烯基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基可任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：烷氧基、羟基、硝基、溴、氯、氟、叠氮基和卤烷基；和X为Cl、Br或OAc。35.根据权利要求34所述的方法，其中X为Br。36.根据权利要求34或35所述的方法，其中R
1a
和R
1b
为
‑
C(O)OtBu。37.一种用于制备化合物2的方法，其包括以下步骤：(a)在5
’
和3
’
羟基处保护(3S,4R,5R)
‑
3,4
‑
二羟基
‑5‑
(羟甲基)
‑3‑
甲基二氢呋喃
‑
2(3H)
‑
酮，形成桥接结构，得到式I
’
化合物：(b)将所述式I
’
化合物转化为式II
’
化合物：
(c)还原所述式II
’
化合物，得到式III
’
化合物：(d)将所述式III
’
化合物转化为式IV
’
化合物：(e)通过2
‑
氨基
‑6‑
氯嘌呤的亲核取代，将所述式IV
’
化合物转化为式V
’
化合物：和(f)将所述式V
’
化合物转化为化合物2：其中：所述桥接结构选自：
和X为Cl、Br或OAc。38.根据权利要求34
‑
37中任一项所述的方法，其中步骤(b)使用选自以下的氟化剂进行：磺酰氟/TREAT
·
HF混合物(SO2F2，NEt3·
3HF)、DAST(Et2NSF3)和三氟化硫吗啉(Morph
‑
DAST)。39.根据权利要求34
‑
38中任一项所述的方法，其中步骤(c)使用选自以下的还原剂进行：DIBAL
‑
H(二异丁基氢化铝)、NaBH4、(双(2
‑
甲氧基乙氧基)氢化铝钠)和LiAlH4(氢化锂铝)。40.根据权利要求34
‑
39中任一项所述的方法，其中步骤(d)使用三苯基膦和二溴乙内酰脲进行。41.根据权利要求34
‑
40中任一项所述的方法，其中步骤(e)使用选自以下的非亲核碱进行：叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠、叔戊醇钾、二异丙基氨基锂和双(三甲基硅基)氨基锂。42.根据权利要求34
‑
41中任一项所述的方法，其中步骤(f)进一步包括以下步骤：(f.1)使式V或V
’
化合物与甲胺(NH2Me)反应，得到粗混合物；和(f.2)使步骤(f.1)的粗混合物在脱保护条件下反应，得到化合物2。43.根据权利要求42所述的方法，其中所述脱保护条件为DBU和甲醇。44.一种制备式VII化合物的方法，其包括以下步骤：(c)将式V化合物转化为式VI化合物：
(d)在活化剂和碱存在下使所述式VI化合物与(羟基(苯氧基)磷酰基)
‑
L
‑
丙氨酸异丙酯的二氢奎宁盐反应，得到式VII的受保护的非对映异构体富集S
P
‑
氨基磷酸酯核苷酸，其中S
P
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：阿堤亚制药公司，
类型：发明
国别省市：