２－脱氧－Ｌ－核糖的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种２－脱氧－Ｌ－核糖的合成方法。以廉价的Ｌ－阿拉伯糖为原料，在碘催化下，利用乙酰基保护羟基，再经溴代反应生成制得β－溴代－Ｌ－三乙酰吡喃阿拉伯糖；然后在锌粉为还原剂的醋酸溶液中，通过消去反应生成３，４－二乙酰基－Ｌ－阿拉伯糖烯；随后在溴化氢的醋酸／醋酸酐溶液中发生加成反应，生成中间体２－脱氧－１，３，４－三乙酰基－Ｌ－核糖，利用Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ　ＩＲ－１２０Ｈ型酸树脂和甲醇钠的甲醇溶液，分步除去乙酰基，最终得到目标产物２－脱氧－Ｌ－核糖。本发明专利技术中所使用的原料及试剂均为廉价易得，大大的降低了生产成本，反应条件比较温和，操作简单、安全，所得２－脱氧－Ｌ－核糖的收率也比较理想，可以实现大规模的工业生产，以解决医药化工领域对中间体２－脱氧－Ｌ－核糖的需求量的问题。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化工领域，涉及的是一种以L-阿拉伯糖为原料制备2-脱氧-L-核糖 的方法。
技术介绍
近年来，L型核苷类药物作为抗病毒、抗艾滋病及抗肿瘤药物，已引起人们的高度 重视，其原因是L型核苷类化合物具有显著的医疗活性而毒性却比D型核苷类化合物小， 2-脱氧-L-核糖是合成L-核苷类药物的重要中间体，其需求量逐年增加，“2-脱氧-L-核 糖”新合成工艺的研发也受到人们的重视，以期寻找到适应工业化生产的合成工艺。然而，2-脱氧-L-核糖是一种非天然的核糖，只有通过化学或生物的方法来合成。 目前已知的2-脱氧-L-核糖的制备方法较多，现有的2-脱氧-L-核糖合成方法主要有(1)以D-核糖为原料，经六步反应合成L-核糖，再以L-核糖为原料，经五步 反应合成 2-脱氧-L-核糖(Jung，M.E. ；Xu, Y. Tetrahedron Lett. 1997，38，4199) ； (2) 以D-半乳糖为原料，经过九步反应合成2-脱氧-L-核糖(Shi, Ζ. -D. ；Yang, B. -H. ；ffu, Y. -L. Tetrahedron, 2002，58，3287) ； (3)以2-脱氧-D-核糖为原料，经五步反应合成 2_ 脱氧-L-核糖(Ji，Q. ；Pang, Μ. L. ；Han, J. ；Feng, S. H. ；Zhang, Χ. Τ. ；Ma, Y. Χ. ；Meng, J. B. Synlett, 2006,15, 2498) ； (4)以L-抗坏血酸为原料经多步反应合成2-脱氧-L-核糖 (Cho, B. H. ；Kim, J. H. Jeom, H. B. ；Kim, K. S. Tetrahedron, 2005,61,4341) ； (5)以 L-阿拉 伯糖为原料，经四步反应合成2-脱氧-L-核糖Jimg等人以L-阿拉伯糖为原料，合成中 所有的羟基苯甲酰化后，在AcOH作用下，以Br-为亲核试剂进攻端基碳原子，得到吡喃型 与呋喃型溴化物，吡喃型溴化物经Giese法还原水解后得到产物2-脱氧-L-核糖，收率为 30%。但是文献报道的这一方法，其关键步骤需要采用昂贵的三丁基锡，生产成本高，污染 大(Jung，Μ. Ε. ；Xu, Y. Patent. W09839347)；(6)以L-阿拉伯糖为原料，经六步反应合成2-脱氧-L-核糖=Alistair等人以 L-阿拉伯糖为原料，与丙酮在对甲苯磺酸催化下制得3，4-双-氧-异亚丙基阿拉伯糖，以 溴水氧化后得到L-阿拉伯糖-1，5内酯，将2位羟基转变为易离去的-OTf后，用I-进攻 C(2)脱去_0Tf，然后用氢化二异丁基铝还原，即得到2-脱氧-L-核糖，总收率32%。但 是该方法收率偏低，所用试剂昂贵，成本太高，不利于工业生产。(Stewar t，A.J. ；Evans, R. Μ. ；Weymouth-Wilson, Α. C. ；Cowley, A. R. ；ffatkin, D. J. ；Fleet, G. W. Τ. Tetrahedron Asymmetry2002,13，2667)。上述反应历程是目前实现2-脱氧-L-核糖合成主要采用的方法，但是上述方法存 在诸多问题，例如生产成本高，产率低，工艺复杂，污染大，因此很不利于进行工业生产。
技术实现思路
本专利技术提供了一种以L-阿拉伯糖为原料，适合工业化生产的生产2-脱氧-L-核 糖的新方法。该方法包括以下步骤1)制备β -溴代-L-三乙酰吡喃阿拉糖(II):以L-阿拉伯糖⑴为原料，醋酸酐 为酰化试剂，利用单质碘作为催化剂，进行酰化/溴代反应，酰化反应2h后，再滴加30%的 HBr/HOAc进行溴代，反应完 成后用水、Na2S203溶液和饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥后过滤，减 压蒸馏除去溶剂后得黄色固体，用石油醚/乙醚重结晶，可得到针状白色晶体(II)；2)制备3，4_ 二乙酰基-L-阿拉伯糖烯(III)以50% HOAc为溶剂，以锌粉为还 原剂，将(II)加入，发生的是消去反应，反应完毕后，加入乙酸乙酯一起搅拌5min，过滤，收 集滤液的有机层，水洗，再用饱和NaHCO3洗涤、干燥、过滤、减压蒸馏除去溶剂后得无色液体 (III)；3)制备2-脱氧-1，3，4-三乙酰基-L-核糖(IV)在(III)的CH2Cl2溶液中，加入HOAc和Ac2O,再加入30% HBr/HOAc进行加成反 应，反应完毕后，加入NaOAc中和、萃取、洗涤、干燥、过滤，浓缩后，用乙醇结晶，得白色颗粒 状晶体(IV)；4)制备2-脱氧-L-核糖(V)将(IV)溶于THF/H20的混合溶液中，然后加入 Amberlite IR-120H型树脂，进行加热反应，反应液过滤，萃取、干燥、过滤、减压蒸馏除去溶 齐U，得油状物，用甲醇溶解，然后加入甲醇钠，室温下搅拌15-60min，结束后用0. 5_1M HCl 中和，浓缩后得淡黄色糖浆，该淡黄色糖浆是2-脱氧-L-核糖(V)粗产品。5)结晶将(4)中的2-脱氧-L-核糖(V)粗产品重结晶，得2_脱氧-L-核糖(V) 纯品。所述制备方法的反应历程为0OH、、BryO、 r Y I-AC2O1I2 , r 丫 Zn.HOAc jT2. HBrZHOAc1Ac2Or AcO^Y ''"OAc^ AcO^YHOAcOAcO1IIIIIAc2OlHOAcJT0V0ac I Am^erHtelR-120 /°γΟΗ30%HBr/HOAc Acc/jf2. CH3ONa1CH3OHAcOhoIVν2-脱氧-L-核糖所述步骤1)中，以醋酸酐为酰化试剂，碘作为催化剂，溴化氢为溴代试剂。所述步骤2)中，以醋酸/水的混合溶液为溶剂，锌粉为还原剂。所述步骤3)中，在醋酸、醋酸酐和溴化氢的共同作用下，完成加成反应。所述步骤4)中，采用酸性树脂和甲醇钠，脱除乙酰基。所述步骤4)中，以异丙醇/丙酮为重结晶溶剂。具体而言，本专利技术制备2-脱氧-L-核糖的方法，包括中间产物和目标产物的制备和分离等，与现有的制备2-脱氧-L-核糖工艺路线不同，本专利技术以L-阿拉伯糖(I)为原 料，在碘催化下，利用乙酰基保护羟基，再经溴代反应生成β -溴代-L-三乙酰吡喃阿拉糖 (II)，然后在锌粉的醋酸溶液中起消去反应生成3，4_ 二乙酰基-L-阿拉伯糖烯(III)；随 后进行加成反应，在溴化氢的醋酸溶液中生成2-脱氧-1，3，4_三乙酰基-L-核糖(IV)， 采用酸性树脂和甲醇钠的甲醇溶液，分步去除保护的乙酰基，得目标产物2-脱氧-L-核糖 (V)。本专利技术的方程式如下所示权利要求1. 一种2-脱氧-L-核糖的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤(1)制备β-溴代-L-三乙酰吡喃阿拉糖(II)以L-阿拉伯糖⑴为原料，醋酸酐为酰 化试剂，利用单质碘作为催化剂，进行酰化/溴代反应，酰化反应2h后，再滴加30%的HBr/ HOAc进行溴代，反应完成后用水、Na2S2O3溶液和饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥后过滤，减压蒸 馏除去溶剂后得黄色固体，用石油醚/乙醚重结晶，可得到针状白色晶体(II)；(2)制备3，4_二乙酰基-L-阿拉伯糖烯(III)以50% HOAc为溶剂，以锌粉为还原 齐U，将(II)加入，本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种２－脱氧－Ｌ－核糖的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：（１）制备β－溴代－Ｌ－三乙酰吡喃阿拉糖（ＩＩ）：以Ｌ－阿拉伯糖（Ｉ）为原料，醋酸酐为酰化试剂，利用单质碘作为催化剂，进行酰化／溴代反应，酰化反应２ｈ后，再滴加３０％的ＨＢｒ／ＨＯＡｃ进行溴代，反应完成后用水、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液和饱和ＮａＨＣＯ３溶液洗涤，干燥后过滤，减压蒸馏除去溶剂后得黄色固体，用石油醚／乙醚重结晶，可得到针状白色晶体（ＩＩ）；（２）制备３，４－二乙酰基－Ｌ－阿拉伯糖烯（ＩＩＩ）：以５０％ＨＯＡｃ为溶剂，以锌粉为还原剂，将（ＩＩ）加入，发生的是消去反应，反应完毕后，加入乙酸乙酯一起搅拌５ｍｉｎ，过滤，收集滤液的有机层，水洗，再用饱和ＮａＨＣＯ３洗涤、干燥、过滤、减压蒸馏除去溶剂后得无色液体（ＩＩＩ）；（３）制备２－脱氧－１，３，４－三乙酰基－Ｌ－核糖（ＩＶ）：在（ＩＩＩ）的ＣＨ２Ｃｌ２溶液中，加入ＨＯＡｃ和Ａｃ２Ｏ，再加入３０％ＨＢｒ／ＨＯＡｃ进行加成反应，反应完毕后，加入ＮａＯＡｃ中和、萃取、洗涤、干燥、过滤，浓缩后，用乙醇结晶，得白色颗粒状晶体（ＩＶ）；（４）制备２－脱氧－Ｌ－核糖（Ｖ）：将（ＩＶ）溶于ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ的混合溶液中，然后加入Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ　ＩＲ－１２０Ｈ型树脂，进行加热反应，反应液过滤，萃取、干燥、过滤、减压蒸馏除去溶剂，得油状物，用甲醇溶解，然后加入甲醇钠，室温下搅拌１５－６０ｍｉｎ，结束后用０．５－１Ｍ　ＨＣｌ中和，浓缩后得淡黄色糖浆，该淡黄色糖浆是２－脱氧－Ｌ－核糖（Ｖ）粗产品。（５）结晶：将（４）中的２－脱氧－Ｌ－核糖（Ｖ）粗产品重结晶，得２－脱氧－Ｌ－核糖（Ｖ）纯品。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡许彬，詹庄平，张厚瑞，
申请(专利权)人：唐传生物科技厦门有限公司，
类型：发明
国别省市：92[中国|厦门]