作为瘦蛋白受体调节剂模拟物的新的吡啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新的式（Ｉ）化合物、包含这些化合物的药物组合物和这些化合物作为瘦蛋白受体调节剂模拟物在制备对抗与体重增加相关的病症、ＩＩ型糖尿病和异常脂肪血症的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请涉及新的吡啶衍生物、包含这些化合物的药物组合物和这些化合物作为瘦 蛋白受体调节剂模拟物在制备对抗与体重增加相关的病症、II型糖尿病和异常脂肪血症 (dyslipidemias)的药物中的用途。
技术介绍
在工业化社会中，肥胖症的患病率日益增加。典型地，头等治疗是给患者提供饮食 和生活方式的建议，例如降低其饮食的脂肪含量，增加其身体活动。然而，一些患者可能还 需要进行药物治疗，以便将采用上述饮食和生活方式变化所获得的有利效果保持下去。瘦蛋白是在脂肪细胞中合成的激素，据信其在下丘脑中起作用，以减少食物摄 取禾口降低体重(参见，例如 Bryson，J. Μ. (2000)Diabetes, Obesity and Metabolism 2 83-89)。已表明，在肥胖的人中，脑脊液中的瘦蛋白与循环瘦蛋白的比率降低(Koistinen 等人，(1998) Eur. J.Clin. Invest. 28 :894-897)。这说明，在肥胖状态下，瘦蛋白运输到脑 中的能力缺乏。实际上，在肥胖症的动物模型中(ΝΖ0小鼠和Koletsky大鼠)，已表明瘦蛋 白运输的缺陷导致脑部瘦蛋白含量的降低(Kastin, A. J. (1999)Peptides 20 :1449-1453 ； Banks, W. Α.等人，(2002)Brain Res. 950 :130-136)。在涉及饮食诱导的肥胖啮齿类 (据信更密切地类似于人肥胖症的啮齿类模型，参见例如Van Heek等人(1997) J.Clin. Invest. 99 =385-390)的研究中，外围(peripherally)给予过量瘦蛋白在降低食物摄取和 体重方面显示无效，而直接注射到脑中的瘦蛋白有效降低食物摄取和体重。还表明，在具有 过量循环瘦蛋白的肥胖人中，信号系统对瘦蛋白受体的连续刺激变得不敏感(Mantzoros， C. S. (1999) Ann. Intern. Med. 130 :671-680)。Amgen用重组甲硫氨酰基(methionyl)人瘦蛋白进行了临床试验。这些试验的 结果是混合性的，因为即使在高血浆浓度瘦蛋白的存在下，体重减轻也是可变的，并且试验 白勺巾白勺^Fi^HliMfe才百胃罾7!、 (Obesity Strategic Perspective, Datamonitor, 2001)。自从发现瘦蛋白基因编码序列以来，文献中已报道了查找活性片段的一些尝试。 一个实例是Samson等人(1996) Endocrinol. 137 :5182_5185，其描述了 N端的活性片段(22 至56)。当注射ICV时，这种序列显示减少食物摄取，而在C端取得的序列显示没有任何效 果。瘦蛋白片段还公开在国际专利申请WO 97/46585中。着眼于该序列的C端部分的其它报告报道了通过116-130片段可能刺激黄体生成 素产生(Gonzalez 等人，(1999) Neuroendocrinology 70 :213-220)和在 GHRH 给药(片段 126-140)之后对 GH 产生的效果(Hanew Q003) Eur. J. Endocrin. 149 :407-412)。最近将瘦蛋白与相炎症联系。据报道，在细菌感染期间和在炎症中，循环瘦蛋白水 平升高(参见Otero，M等人QO(^)FEBS Lett. 579 :295-301和其中的参考文献)。通过 增强促炎细胞因子TNF和IL-6从炎性细胞中的释放，瘦蛋白还可以起到提高炎症的作用(Zarkesh-Esfahani, H.等人 Q001) J. Immunol. 167 :4593-4599)。这些药剂进而通过降低 胰岛素受体信号(signalling)的功效，可以有助于肥胖患者中常见的胰岛素抵抗(Lyon， C.J.等人(2003) Endocrinol. 44 =2195-2200) 0据信连续的轻度炎症与肥胖症有关(存在 和不存在胰岛素抵抗以及II型糖尿病)(Browning等人(2004)Metabolism 53 =899-903, Inflammatory markers elevated in blood of obese women ；Mangge ^A (2004) Exp. Clin.Endocrinol. Diabetes 112 :378-382, Juvenile obesity correlates with serum inflammatory marker C-reactive protein ；Maachi 等 人(2004)Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 28 :993-997, Systemic low grade inflammation in obese people)。 瘦蛋白通过促进脂质摄取到巨噬细胞中和内皮功能障碍(因此促进动脉粥样硬化斑块 的形成)，还牵涉动脉粥样化形成过程(参见Lyon，C. J.等人(2003)Endocrinol. 144 2195-2200)。还表明瘦蛋白促进新血管的形成(血管发生)，这是牵涉脂肪组织生长的过程 (Bouloumie A等人(1998) Circ. Res. 83 1059-1066)。血管发生还牵涉糖尿病性视网膜病 (Suganami，E.等人(2004) Diabetes. 53 :2443-2448)。据信血管发生还与供养异常肿瘤细胞的新血管的生长有关。升高的瘦蛋白水平 与许多癌症(尤其人的乳腺癌、前列腺癌和胃肠癌)有关(Somasimdar P.等人Q004) J. Surg. Res. 116 :337-349)。瘦蛋白受体激动剂也可以用于制备促进创伤愈合(wound healing)的药物 (Gorden, P. and Gavrilova, 0. (2003)Current Opinion in Pharmacology 3:655-659)。另外，已表明，增加脑中的瘦蛋白信号可能提供了治疗抑郁病症的途径(Lu， Xin-Yun 等人 Q006)PNAS 103:1593-1598)。
技术实现思路
已惊人地发现，式⑴化合物有效降低啮齿类的体重和食物摄取。尽管不希望受 到理论的束缚，但提出，式I化合物调节瘦蛋白受体信号途径。在一些实施方案中，具有瘦蛋白受体激动剂类似性质的化合物可有用于治疗与瘦 蛋白信号有关的病症，以及与体重增加有关的病症，例如肥胖症。本专利技术人假设小分子CNS 穿透性(CNS penetrant)瘦蛋白模拟物能够绕过限制性摄取系统而进入脑中。此外，假定这 种情形反映了(mirrors)人的肥胖病症，本专利技术人相信，具有相对长的作用持续时间的CNS 穿透性类瘦蛋白(1印tinoid)将有效治疗肥胖状态和伴随其的并发症，尤其(但不限于) 糖尿病。在其它实施方案中，具有瘦蛋白受体拮抗剂类似性质的化合物可有用于治疗炎 症、动脉粥样硬化、糖尿病性视网膜病和肾病。在第一个方面，本公开内容涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、 水合物、几何异构体、互变异构体或旋光异构体权利要求1.式(I)化合物或其药学上可接本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．式（Ｉ）化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、几何异构体、互变异构体或旋光异构体：其中：每个Ｒ１独立地选自Ｃ１－４－烷基、Ｃ１－４－烷氧基、卤素、氰基和ＣＦ３；Ｒ２是Ｃ１－６－烷基（任选被一个或多个选自羟基、卤素和氰基的取代基取代）或－［Ｃ（Ｒ４Ａ）（Ｒ４Ｂ）］ｍ－Ｒ５；Ｒ３是氢、Ｃ１－４－烷基或氟－Ｃ１－４－烷基；Ｒ４Ａ和Ｒ４Ｂ各自独立地选自氢、卤素、羟基、Ｃ１－４－烷基、氟－Ｃ１－４－烷基和羟基－Ｃ１－４－烷基；Ｒ５是Ｃ３－８－环烷基、Ｃ６－１０－芳基、杂环基或杂芳基，其各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、氰基、硝基、ＣＦ３和Ｃ１－４－烷基；ｍ是０、１或２；和ｎ是０、１、２、３或４；条件是，所述化合物不选自：●二（２－氯乙基）氨基甲酸吡啶－４－基甲酯；●二甲基氨基甲酸（２，６－二氯吡啶－４－基）甲酯；●丙基氨基甲酸（２，６－二氯吡啶－４－基）甲酯；●甲基氨基甲酸吡啶－４－基甲酯；●异丙基氨基甲酸吡啶－４－基甲酯；●［３－（三氟甲基）苯基］氨基甲酸吡啶－４－基甲酯；●（５－氯－２－甲氧基苯基）氨基甲酸吡啶－４－基甲酯；●（２－甲氧基苯基）氨基甲酸吡啶－４－基甲酯；●（２，６－二甲基苯基）氨基甲酸吡啶－４－基甲酯；●（２，４，６－三甲基苯基）氨基甲酸吡啶－４－基甲酯；●（５－氯－２，４－二甲氧基苯基）氨基甲酸吡啶－４－基甲酯；●（２－甲基－５－硝基苯基）氨基甲酸吡啶－４－基甲酯；●（３－乙基苯基）氨基甲酸吡啶－４－基甲酯；●（２，４－二甲基苯基）氨基甲酸吡啶－４－基甲酯；●（３，４，５－三甲氧基苯基）氨基甲酸吡啶－４－基甲酯；●环己基（甲基）氨基甲酸吡啶－４－基甲酯；●吡啶－３－基氨基甲酸吡啶－４－基甲酯；●（４－甲氧基苯基）氨基甲酸吡啶－４－基甲酯；●（２，６－二氯苯基）氨基甲酸吡啶－４－基甲酯；●环己基氨基甲酸吡啶－４－基甲酯；●吡啶－４－基氨基甲酸吡啶－４－基甲酯；●（４－氟苯基）氨基甲酸吡啶－４－基甲酯；●［（２－氯苯基）甲基］氨基甲酸吡啶－４－基甲酯；●（３－硝基苯基）氨基甲酸吡啶－４－基甲酯；●（３，５－二甲氧基苯基）氨基甲酸吡啶－４－基甲酯；●（４－甲基苯基）氨基甲酸吡啶－４－基甲酯；●（３－氯苯基）氨基甲酸吡啶－４－基甲酯；●（４－氯苯基）氨基甲酸吡啶－４－基甲酯；●苯基氨基甲酸（２，６－二氯吡啶－４－基）甲酯；●苯基氨基甲酸（２，６－二甲基吡啶－４－基）甲酯；●苯基氨基甲酸吡啶－４－基甲酯；和●（３，４－二甲氧基苯基）氨基甲酸吡啶－４－基甲酯。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·希金博顿，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE