本发明专利技术涉及通式Ｉ的化合物及其药学上可接受的盐，在式Ｉ中，Ｒ＃＋［１］为未取代的或被卤素或低级烷氧基取代的低级烷氧基、环烷基或芳基，或为－ＮＲ’Ｒ”，其中Ｒ’和Ｒ”相互独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、－（ＣＲ＃－［２］）＃－［ｎ］－芳基，它们是未取代的或是被１－３个选自卤素或低级烷氧基的取代基取代的，或者为－（ＣＨ＃－［２］）＃－［ｎ＋１］ＮＲ＃－［２］、－（ＣＨ＃－［２］）ｎ－吡啶基、－（ＣＨ＃－［２］）＃－［ｎ］－茚满基、－（ＣＨ＃－［２］）＃－［ｎ］－环烷基、－（ＣＨ＃－［２］）＃－［ｎ］－Ｏ－低级烷基、－（ＣＨ＃－［２］）＃－［ｎ］－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ＃－［２］、－（ＣＨ＃－［２］）＃－［ｎ］－ＣＦ＃－［３］，或者Ｒ’和Ｒ”与它们所连接的Ｎ原子一起形成吡咯烷－１－基、哌啶－１－基、３，４－二氢－１Ｈ－异喹啉－２－基、吗啉基、氮杂环丁烷－１－基、３，６－二氢－２Ｈ－吡啶－１－基、硫代吗啉基、２，５－二氢－吡咯－１－基、噻唑烷－３－基、哌嗪基、氮杂环辛烷－１－基、氮杂环庚烷－１－基、八氢喹啉－１－基、八氢喹啉－２－基、１，３，４，９－四氢－ｂ－咔啉－２－基，且这些环可以是未取代的或者是被１－３个选自下列的取代基取代的：低级烷基、苯基、苄基、吡啶基、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ＃－［２］、－（ＣＨ＃－［２］）＃－［ｎ］－Ｏ－低级烷基或－ＮＲ－（Ｃ（Ｏ）－低级烷基）；Ｒ＃＋［２］为芳基或者为５元或６元杂芳基，其中的环是未取代的或者是被低级烷基、卤素、羟基或低级烷氧基取代的；Ｘ为键或－Ｎ（Ｒ）ＣＨ＃－［２］－；Ｒ为氢或低级烷基；ｎ为０、１、２、３、４、５或６。这些化合物与腺苷受体具有良好的亲和性，因此可以用于治疗与该受体有关的疾病。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及下面通式的化合物和其药学上可接受的盐 其中R1为未取代的低级烷氧基、环烷基或芳基，或被卤素或低级烷氧基取代的低级烷氧基、环烷基或芳基，或为-NR’R”，其中R’和R”相互独立地是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、-(CR2)n-芳基，它们是未取代的或是被1-3个选自卤素或低级烷氧基的取代基取代的，或者是-(CH2)n+1NR2、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-茚满基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-O-低级烷基、-(CH2)n-C(O)-NR2、-(CH2)n-CF3，或者R’和R”与它们所连接的N原子一起形成吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基、吗啉基、氮杂环丁烷-1-基、3，6-二氢-2H-吡啶-1-基、硫代吗啉基、2，5-二氢-吡咯-1-基、噻唑烷-3-基、哌嗪基、氮杂环辛烷-1-基、氮杂环庚烷-1-基、八氢喹啉-1-基、八氢喹啉-2-基、1，3，4，9-四氢-b-咔啉-2-基，这些环可以是未取代的或者是被1-3个选自下列的取代基取代的低级烷基、苯基、苄基、吡啶基、-C(O)-NR2、-(CH2)n-O-低级烷基或-NR-(C(O)-低级烷基)；R2为芳基或者为5元或6元杂芳基，这些环是未取代的或者是被低级烷基、卤素、羟基或低级烷氧基取代的；X为键或-N(R)CH2-；R为氢或低级烷基；n为0、1、2、3、4、5或6。申请人吃惊地发现，通式I的化合物为腺苷受体配体。通过与特异性细胞表面受体相互作用，腺苷可以调节多种生理功能。关于腺苷受体作为药物作用目标的可能性的第一篇综述发表于1982。腺苷不仅在结构上而且在代谢方面与生物活性核苷三磷酸腺苷(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)和一磷酸腺苷(AMP)以及环状一磷酸腺苷(cAMP)有关；与生化甲基化剂S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)有关；在结构上与辅酶NAD、FAD和辅酶A有关；并且还与RNA有关。腺苷与这些相关的化合物一起在多种细胞代谢的调节和各种中枢神经系统活动的调节中起着重要作用。腺苷受体可以分类为A1、A2A、A2B和A3受体，属于G蛋白偶联受体家族。腺苷使腺苷受体激活从而引发信号传导机制。这些机制依赖于与受体结合的G蛋白。通常是采用腺苷酸环化酶效应系统来对腺苷受体的每一亚类进行鉴定，所述系统用cAMP作为第二信使。与Gi蛋白偶联的A1和A3受体可以抑制腺苷酸环化酶，从而引起细胞内cAMP水平降低，而A2A和A2B受体与Gs蛋白偶联并激活腺苷酸环化酶，引起细胞内cAMP水平增加。已知Al受体系统包括磷脂酶C的激活以及钾和钙离子通道的调节。除可以与腺苷酸环化酶结合外，A3亚型还可以刺激磷脂酶C，由此激活钙离子通道。由各种种属(犬、人、大鼠、狗、鸡、牛、豚鼠)克隆到A1受体(326-328个氨基酸)，其在哺乳动物物种间具有90-95％序列同一性。由犬、大鼠、人、豚鼠和小鼠克隆到A2A受体(409-412个氨基酸)。由人和小鼠克隆到A2B受体(332个氨基酸)，人的A2B受体与人的A1和A2A受体具有45％同源性。由人、大鼠、狗、兔和绵羊克隆到A3受体(317-320个氨基酸)。人们认为，A1和A2A受体亚型在能量供应的腺苷调节中起互补作用。腺苷为ATP的代谢产物，由细胞中扩散出来，可以局部作用激活腺苷受体以减少需氧量(A1)或增加需氧量(A2A)，如此可以恢复组织的能量供应与需求之间的平衡。两种亚型的作用均是增加组织可利用的氧量并保护细胞不受短期氧失衡引起的损害。内源性腺苷的一个重要作用是预防在损伤如组织缺氧、局部缺血、血压过低和癫痫发作中形成损害。而且，人们还已知，腺苷受体激动剂与表达大鼠A3受体的肥大细胞结合会引起肌醇三磷酸和细胞内钙浓度增加，由此增加抗原诱导的炎性介质的分泌。所以，A3受体在哮喘发作和其他过敏反应的介导中起作用。腺苷也是一种神经调质，通过对中枢抑制作用进行调节在多种生理性脑功能的根本分子机制的调节方面具有普遍重要性。在创伤如组织缺氧、局部缺血和癫痫发作后，神经递质的释放量增加。这些神经递质在根本上与神经变性和神经死亡有关，这会引起个体脑损伤或脑死亡。因此，模拟腺苷的中枢抑制作用的腺苷A1激动剂可以用作神经保护剂。人们认为，腺苷还可以作为内源性抗痉挛剂，抑制兴奋性神经元释放谷氨酸并抑制神经元发放冲动。因此，腺苷激动剂还可以用作抗癫痫剂。腺苷拮抗剂刺激CNS的活性，并且还证明其为有效的认知增强剂。选择性A2a拮抗剂可以用于治疗各种痴呆，如阿尔茨海默氏病，并可以用作神经保护剂。腺苷A2受体拮抗剂可以抑制中枢突触末梢释放多巴胺并减少运动活性，由此改善帕金森综合征。腺苷的中枢活性还与镇静、催眠、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸、抑郁和药物滥用的根本分子机制有关。所以，作用于腺苷受体的药物也有作为镇静剂、肌肉松弛剂、抗精神病药、抗焦虑剂、镇痛剂、呼吸兴奋剂和抗抑郁剂的治疗潜力。腺苷在心血管系统中的重要作用是可以作为心脏保护剂。在局部缺血和组织缺氧时，内源性腺苷的水平增加，在创伤过程中和创伤后可以保护心脏组织(预保护作用)，因此腺苷拮抗剂可能用作心脏保护剂。腺苷也可以调节多种肾功能，包括肾素释放、肾小球滤过速率和肾血流。拮抗腺苷对肾的作用的化合物可能用作肾保护剂。此外，腺苷A3和/或A2B拮抗剂可以用于治疗哮喘和其他过敏反应。关于腺苷受体的知识述于大量的文献中，如在下列出版物中Bioorganic&Medicinal Chemistry，6，(1998)，619-641，Bioorganic&Medicinal Chemistry，6，(1998)，707-719，J.Med.Chem.，(1998)，41，2835-2845，J.Med.Chem.，(1998)，41，3186-3201，J.Med.Chem.，(1998)，41，2126-2133，J.Med.Chem.，(1999)，42，706-721，J.Med.Chem.，(1996)，39，1164-1171，Arch.Pharm.Med.Chem.，(1999)，332，39-41。本专利技术的主题为式I化合物及其药学上可接受的盐本身及它们作为药用活性物质的形式、它们的制备方法、基于本专利技术化合物的药物及制备方法、以及式I化合物在控制或预防基于腺苷系统的调节的疾病中的用途，所述疾病如阿尔茨海默氏病、帕金森病、神经保护、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸缺陷、抑郁、哮喘、过敏反应、组织缺氧、局部缺血、癫痫和药物滥用。此外，本专利技术的化合物还可以作为镇静剂、肌肉松驰剂、抗精神病药、抗癫痫剂、抗痉挛剂和心脏保护剂。根据本专利技术，最优选的适应症为基于A2A受体拮抗剂活性的疾病，并包括中枢神经系统疾病，如治疗或预防某些抑郁性疾病、神经保护和帕金森病。在本文中，术语“低级烷基”指具有1-6个碳原子的饱和直链烷基或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选具有1-4个碳原子的低级烷基。在本文中，术语“低级链烯基”指具有2-6个碳原子和至少一个双键的不饱和直链或支链，如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、2-丁烯基、叔丁烯基等。优选具有2-4个碳原子的低级本文档来自技高网...
【技术保护点】
下面通式的化合物和其药学上可接受的盐： ＊＊＊ Ⅰ 其中 Ｒ↑［１］为未取代的低级烷氧基、环烷基或芳基，或被卤素或低级烷氧基取代的低级烷氧基、环烷基或芳基， 或为－ＮＲ’Ｒ”，其中Ｒ’和Ｒ”相互独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、－（ＣＲ↓［２］）↓［ｎ］－芳基，它们是未取代的或是被１－３个选自卤素或低级烷氧基的取代基取代的，或者为－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ＋１］ＮＲ↓［２］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－吡啶基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－茚满基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－环烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｏ－低级烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ↓［２］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＦ↓［３］，或者 Ｒ’和Ｒ”与它们所连接的Ｎ原子一起形成吡咯烷－１－基、哌啶－１－基、３，４－二氢－１Ｈ－异喹啉－２－基、吗啉基、氮杂环丁烷－１－基、３，６－二氢－２Ｈ－吡啶－１－基、硫代吗啉基、２，５－二氢－吡咯－１－基、噻唑烷－３－基、哌嗪基、氮杂环辛烷－１－基、氮杂环庚烷－１－基、八氢喹啉－１－基、八氢喹啉－２－基、１，３，４，９－四氢－ｂ－咔啉－２－基，这些环可以是未取代的或者是被１－３个选自下列的取代基取代的：低级烷基、苯基、苄基、吡啶基、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ↓［２］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｏ－低级烷基或－ＮＲ－（Ｃ（Ｏ）－低级烷基）； Ｒ↑［２］为芳基或者为５元或６元杂芳基，这些环可以是未取代的或者是被低级烷基、卤素、羟基或低级烷氧基取代的； Ｘ为键或－Ｎ（Ｒ）ＣＨ↓［２］－； Ｒ为氢或低级烷基； ｎ为０、１、２、３、４、５或６。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：B布罗德贝克，MH内蒂克温，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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