结构式（Ⅰ）的化合物是组织选择性的雄激素受体（ＡＲ）调节剂。这类化合物可用于使变弱的肌紧张增加，还可用于雄激素缺乏所导致的疾病或者可通过给予雄激素改善的疾病的治疗，包括骨质疏松症、骨质减少、糖皮质激素诱导的骨质疏松症、牙周病、骨折、骨重建手术后的骨损伤、少肌症、衰弱、皮肤老化、男性性腺机能减退、女性绝经后的症状、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、肥胖症、再生障碍性贫血和其它的造血疾病、炎性关节炎和关节修复、ＨＴＶ－消瘦、前列腺癌、良性前列腺增生（ＢＰＨ）、腹部肥胖、代谢综合征、Ⅱ型糖尿病、癌症恶病、阿尔茨海默病、肌营养不良、认知下降、性功能障碍、睡眠性呼吸暂停、抑郁症、卵巢功能早衰和自身免疫性疾病，可单独使用或与其它活性物质联合使用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及N-(吡啶-3-基)-2-苯基丁酰胺衍生物、它们的合成和它们作为雄激素受体调节剂的用途。更具体地说，本专利技术的化合物为组织选择性雄激素受体调节剂(SARM)，因而可用于治疗由雄激素缺乏引起的或者可通过给予雄激素改善的疾病，例如骨质疏松症、牙周病、骨折、衰弱(frailty)和少肌症(sarcopenia)。另外，本专利技术的SARM可用于治疗低睾丸激素相关的精神疾病，如抑郁症、性功能障碍和认知下降。SARM作为特定组织内的拮抗剂，也可用于雄激素质量(tone)或活性升高而导致症状的病情。例如良性前列腺增生和睡眠性呼吸暂停。
技术介绍
雄激素受体(AR)属于甾体/甲状腺激素核受体的超家族，其它成员包括雌激素受体、孕酮受体、糖皮质激素受体和盐皮质激素受体。AR在人体的各种组织中表达，并且睾酮(T)和二氢睾酮(DHT)等雄激素的生理以及病理生理作用通过该受体介导。结构上，AR由三个主要功能域组成配体结合域(LBD)、DNA结合域和氨基末端域。结合于AR并且模拟内源性AR配体作用的化合物称作AR激动剂，而抑制内源性AR配体作用的化合物称作AR拮抗剂。结合于AR的雄激素配体产生配体/受体复合物，该复合物移位至细胞核内之后，结合于存在于核内的一个或多个靶基因的启动子或者增强子区内的调节性DNA序列(称作雄激素应答元件)。称作辅因子的其它蛋白质下一步被募集(recruited)，该蛋白质结合于受体，导致基因转录。雄激素疗法已被用于临床治疗各种男性疾病，例如生殖紊乱和原发性或者继发性男性性腺机能减退。另外，各种天然或者合成AR激动剂已被临床研究用于治疗肌肉骨骼疾病，例如骨疾病、血细胞生成疾病、神经肌肉疾病、风湿病、消耗性疾病，并且可用于激素替代疗法(HRT)，例如女性雄激素缺乏。另外，AR拮抗剂，例如氟他胺和比卡鲁胺，被用于治疗前列腺癌。因此，能够以组织选择性方式激活(“激动”)AR的功能的可得到的化合物是有用的，它可以产生所需的雄激素的骨合成代谢作用和肌合成代谢作用，但没有阴性雄激素性质，例如女性男性化和高密度脂蛋白胆固醇(HDL)的抑制。在最近的研究中，采用联合的睾酮和雌激素给药，已证明雄激素对经绝后骨质疏松症的有利作用。在一项更大的2年双盲比较研究中，口服结合的雌激素(CEE)和甲睾酮联合给药在促进脊椎和髋中的骨质的自然增生被证实是有效的，而结合的雌激素单独疗法可预防骨丢失。另外，有证据证实，用CEE和甲睾酮治疗的妇女热潮红减少；然而，被治疗妇女中的30％患有痤疮和面专利技术显增加，一种所有现在使用的雄激素药物疗法的并发症。还发现，如在其它的研究中观察到的，把甲基睾酮加入到CEE中减少HDL水平。因此，现在使用的雄激素治疗对脂类分布的女性男性化的潜在性和作用为开发组织选择性雄激素受体激动剂提供合理性。雄激素在男性体内骨代谢中起着重要作用。甚至在患有骨质疏松症的eugonadal男子中，睾酮治疗的治疗学反应表明，雄激素呈现重要的骨合成代谢作用。肌内给予250mg的睾酮酯，使平均腰部BMD在5-6个月内从0.799gm/cm2增加至0.839g/cm2，因而，SARM可用于治疗男性骨质疏松。雄激素缺乏的常见特征发生在D阶段前列腺癌(转移性)的男子身上，他们经历了雄激素剥夺疗法(ADT)。通过长效GnRH激动剂实现内分泌睾丸切除术，而用AR拮抗剂补充雄激素受体阻断作用。与激素剥夺疗法相对应，这些男子经历热潮红、显著骨丢失、衰弱和疲劳。在对患有D期前列腺癌的男子预试验研究中，比那些不经历ADT的患者相比，经历ADT一年以上的男子的骨质减少(50％对38％)和骨质疏松症(38％对25％)更为常见。在经历ADT的男子体内腰椎BMD显著减少。因此，在前列腺中，对骨和肌肉没有拮抗作用的组织选择性AR拮抗剂对治疗前列腺癌可能是有用的药物，单独使用或者作为传统ADT辅助药物使用。组织选择性AR拮抗剂在治疗经绝后妇女体内多囊性卵巢综合征中也可以具有用途。SARM也可以治疗某些造血疾病，因为雄激素刺激肾肥大和促红细胞生成素(EPO)产生。在引入重组人EPO之前，雄激素被用于治疗由慢性肾衰竭引起的贫血。另外，雄激素在患有非-严重发育不全的贫血症和骨髓发育不良综合征的贫血患者体内增加血清EPO水平。贫血症的治疗需要选择性作用，例如这可以通过选择性雄激素受体调节剂提供。选择性雄激素受体调节剂也可以具有作为治疗肥胖症辅助用药的临床价值。这一通过给予雄激素减少肥胖男性皮下和内脏脂肪的公开观察支持降低身体脂肪的方法，。因此，避免了不需要的雄激素样作用的SARM在治疗肥胖症中可以是有利的。雄激素受体激动剂对代谢综合征(胰岛素抵抗综合征，综合征X)，尤其对男性的代谢综合征也可能具有治疗价值。已发现男性体内总游离睾酮和性激素结合球蛋白(SHBG)的水平低与2型糖尿病、内脏肥胖症、胰岛素抗性(高胰岛素血症、异常脂血症)和代谢综合征有关。D.Laaksonen等，Diabetes Care.27(5)1036-1041(2004)；另见D.Laaksonen等Euro.J Endocrin.149601-608(2003)；P.Márin等Int.J.Obesity.16991-997(1992)和P.Márin等Obesity Res..1(4)245-251(1993)。雄激素受体激动剂对神经退化疾病，如阿尔茨海默病(AD)也可能具有治疗价值。雄激素通过雄激素受体产生神经保护作用的能力报道于J.Hammond等，″通过人类初级神经元内的雄激素受体产生的睾酮介导的神经保护作用(Testosterone-mediated neuroprotectionthrough the androgen receptor in human primary neurons)，″J.Neurochem.，771319-1326(2001)。Gouras等报道了，睾酮能减少阿尔茨海默氏β-淀粉状缩氨酸的分泌，因而能用于治疗AD。AD发展中包含的抑制蛋白质高度磷酸化的机制也描述于以下文献中。雄激素激动剂对肌紧张性和肌强度也可能具有有益作用。最近的研究已证明″健康的、性腺机能减退的男性体内生理性雄激素置换与非脂肪质量、肌肉大小和最大自发力的显著增加有关(physiologicandrogen replacement in healthy，hypogonadal men is associated withsignificant gains in fat-free mass，muscle size and maximal voluntarystrength)″.雄激素受体调节剂可用于治疗男性和女性的性欲减退。男性雄激素缺乏与性欲减退有关。S.Howell等，Br.J.Cancer.82158-161。雄激素水平低导致许多女性在较晚的生殖年龄对性的兴趣下降。S.Davis，J.Clin.Endocrinol.Metab.，841886-1891(1999)。一项研究中，循环的游离睾酮与性欲正相关。同样，另一项研究中，对患有初级或二级肾上腺功能不全的妇女提供生理性DHEA置换(replacement)(50mg/天)。与服用安慰剂的妇女相比，被给予DHEA的妇女性本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种结构式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｗ是＊＊＊ｎ是０、１、２或３；ｍ是０、１或２；Ｚ是ＯＲ↑［６］或ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各独立选自氢、卤素、羟基、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］环烷基，其中所述烷基和环烷基任选被一个或多个氟原子取代，条件是Ｒ↑［２］或Ｒ↑［３］至少一个不是氢，另外，当Ｒ↑［２］是ＯＨ时，Ｒ↑［３］不是ＯＨ；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］各独立选自氢，卤素，全氟代Ｃ↓［１－６］烷基，全氟代Ｃ↓［１－６］烷氧基，Ｃ↓［１－１０］烷基，Ｃ↓［２－１０］烯基，Ｃ↓［２－１０］炔基，芳基Ｃ↓［０－１０］烷基，Ｃ↓［３－８］环烷基Ｃ↓［０－１０］烷基，Ｃ↓［３－８］杂环基Ｃ↓［０－１０］烷基，（Ｃ↓［０－１０］烷基）↓［１－２］氨基羰基Ｃ↓［０－１０］烷基，（芳基Ｃ↓［０－１０］烷基）↓［１－２］氨基羰基Ｃ↓［０－１０］烷基，Ｃ↓［３－８］环烷基Ｃ↓［０－１０］烷基氨基羰基Ｃ↓［０－１０］烷基，Ｃ↓［３－８］杂环基Ｃ↓［０－１０］烷基氨基羰基Ｃ↓［０－１０］烷基，Ｃ↓［１－１０］烷氧基（羰基）↓［０－１］Ｃ↓［０－１０］烷基，Ｃ↓［０－１０］烷氧基羰基Ｃ↓［０－１０］烷基，Ｃ↓［３－８］杂环基Ｃ↓［０－１０］烷氧基羰基Ｃ↓［０－１０］烷基，Ｃ↓［３－８］杂环基Ｃ↓［０－１０］烷氧基羰基Ｃ↓［０－１０］烷基，Ｃ↓［０－１０］烷基羰基氨基Ｃ↓［１－１０］烷基，Ｃ↓［３－８］环烷基Ｃ↓［０－１０］烷基羰基氨基Ｃ↓［１－１０］烷基，Ｃ↓［３－８］杂环基Ｃ↓［０－１０］烷基羰基氨基Ｃ↓［１－１０］烷基，芳基Ｃ↓［０－１０］烷基羰基氨基Ｃ↓［１－１０］烷基，Ｃ↓［０－１０］烷氧基羰基氨基Ｃ↓［１－１０］烷基，Ｃ↓［３－８］环烷基Ｃ↓［０－１０］烷氧基羰基氨基Ｃ↓［１－１０］烷基，Ｃ↓［３－８］杂环基Ｃ↓［０－１０］烷氧基羰基氨基Ｃ↓［１－１０］烷基，芳基Ｃ↓［０－１０］烷氧基羰基氨基Ｃ↓［１－１０］烷基，芳基Ｃ↓［０－１０］烷氧基羰基Ｃ↓［０－１０］烷基，羟基羰基Ｃ↓［１－１０］烷基，羟基羰基Ｃ↓［２－１０］烯基，羟基羰基Ｃ↓［２－１０］炔基，和羟基Ｃ↓［０－１０］烷基，条件是当苯环的一个碳被作为连接基的氧直接取代时，则该苯环中与所述氧取代的碳相邻的任何碳不被氧连接基取代；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］各独立选自氢，卤素，全氟代Ｃ↓［１－６］烷基，全氟代Ｃ↓［１...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：金润泰，J克洛斯，ME杜甘，B汉尼，RS梅斯纳，J穆塞尔曼，JJ佩尔金斯，王家炳，
申请(专利权)人：默克公司，
类型：发明
国别省市：US[]
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