索拉菲尼在制备逆转肿瘤多药耐药性的药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了属于抗肿瘤药物制备技术的一种索拉菲尼及其盐在制备逆转BCRP蛋白介导的肿瘤多药耐药性的药物中的应用。本发明专利技术将索拉菲尼及其盐与抗癌药物合用，恢复多药耐药肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性，制备的药物应用于临床化疗耐药的病人联合化疗或预防肿瘤细胞耐药的产生。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于抗肿瘤药物制备
，具体涉及一种索拉菲尼及其盐在制备逆转 BCRP蛋白介导的肿瘤耐药药物中的应用。
技术介绍
恶性肿瘤是我国攻关的重点疾病之一。肿瘤治疗过程中的一大缺点是肿瘤细胞对抗癌药产生原发或诱发耐药性，导致临床化疗失败。据统计，90%以上肿瘤患者死因在不同程度上都与耐药有关。肿瘤细胞耐药的主要表型为多药耐药(multidrug resistance, MDR)，即患者接受化疗药物治疗后，对原来药物产生耐药，并且对其它结构和作用机制不同的抗癌药产生交叉耐药，从而出现临床疗效的降低或无效的现象。因此，肿瘤耐药基因的表达和逆转MDR的研究成为肿瘤治疗亟待解决的问题。MDR的发生与多种因素有关，研究最广泛的是ATP结合盒(ATP-binding cassette, ABC)转运蛋白，目前已经明确的有49种 ABC转运蛋白，都有共同的ATP结合域，水解ATP释放能量将药物泵出膜外，这些膜转运蛋白降低了多药耐药肿瘤细胞内抗肿瘤药物的积累和滞留，使药物浓度低于治疗浓度的阈值， 因而限制了肿瘤细胞的杀灭。哺乳类动物中相关转运蛋白分子水平的研究，已能分离和描述多种转运蛋白基因编码，主要的三种转运蛋白包括P-糖蛋白(P-gp)、多药耐药相关蛋白 (MRP)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)。乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein, BCRP)，又称为 ABCG2，是 1998年由美国3个不同研究小组相继报道的乳腺癌耐药细胞系中存在的一种新的肿瘤耐药相关蛋白。多个研究小组研究不同来源的肿瘤MDR细胞系，结果发现在乳腺癌MCF-7/ Mitox,胃癌EPG85-257RNDV、结肠癌SM1-3. 2、纤维肉瘤EPF86-079RNDV和多发性骨髓瘤 8226/MR20等耐药细胞有BCRP高表达，与P-gp/MRP表达无关。相对于实体瘤及血液系统肿瘤的细胞株研究，有关BCRP临床资料还较少。目前多个临床小组对病人的肿瘤标本的研究显示BCRP表达与白血病、非小细胞肺癌、乳腺癌的临床化疗敏感性有关，且与Pgp、MRP的表达水平无相关性。尤其BCRP在急性髓细胞白血病中的研究很多，证实了 BCRP表达与肿瘤复专利技术显相关。目前更多的肿瘤类型及其BCRP的表达与临床化疗及预后的关系研究还在进行中。研究显示，BCRP与拓扑替康、依立替康等拓扑异构酶I抑制剂，米托蒽醌等拓扑异构酶II抑制剂的耐药性有着密切的关系，与PgP具有不同的机制特质。同时，资料表明 BCRP还与多种口服抗癌药的生物利用度限制有着密切的关系。总之，越来越多的细胞模型和临床研究证实BCRP的过表达会引起多药耐药。新近的研究发现，部分肿瘤组织中存在少部分特殊细胞，被称为旁群细胞或SP细胞(side population cells)，这些细胞具有干细胞的很多特性，在肿瘤耐药和复发机制中可能起着关键作用。有证据表明，肿瘤SP细胞代表着一族肿瘤干细胞，这些细胞对化疗药有内在的高抵抗性，纵使大部分肿瘤细胞被常规化疗方案杀死，只要残存SP细胞，都可能成为肿瘤复发的根源，因此，治愈肿瘤，首先应清除SP细胞。Zhou S等首次在BCRP基因敲除小鼠的研究中发现骨髓细胞SP表型完全丢失，由此证明在骨髓细胞中BCRP是参与其SP表型形成的因素(Zhou S, Schuetz JD, Bunting KD, et al. The ABC transporter Bcrpl/ ABCG2is expressed in a wide variety of stem cells and is a molecular determinant of the side-population phenotype. Nat Med,2001,7(9) :1028-34. )。Hirshmann-Jax 等也指出只有部分具有SP表型细胞表达BCRP，而non-SP细胞对常用的抗癌药物敏感性要大于SP细胞，这是细胞的SP表型导致其对药物敏感性的下降的直接证据(Hirshmarm-Jax C， Foster AE, Wulf GG,et al. A distinct" side population" of cells with high drug efflux capacity in human tumor cells. PNAS，2004，101 (39) :14228-33)。由 BCRP 表达与SP表型的直接相关性可知，细胞对药物敏感性的下降是BCRP的表达造成的。所以我们推测恶性肿瘤难以根除的原因之一是肿瘤干细胞或肿瘤中的SP细胞表达BCRP而形成多药抗性，造成治疗效果不理想。由此可见SP细胞的耐药机制和表达BCRP蛋白有关。我们有理由相信靶向BCRP转运蛋白的MDR逆转剂也可能成为肿瘤干细胞的靶向抑制剂。乳腺癌耐药蛋白从1998年发现至今才10多年，但是它已经成为了近年一种新的治疗靶点(Xu J， Peng H,Zhang JT. Human Multidrug Transporter ABCG2,a Target for Sensitizing Drug Resistance in Cancer Chemotherapy. Curr Med Chem. 2007 ; 14 :689-701)。因]ft，以 BCRP 蛋白为生物学靶标，设计合成能与靶点相互作用的小分子化学物质就可特异性干扰关键的病理环节，终止或减缓癌症的发生和发展，这也是抗癌药物研究新方向。传统的MDR逆转剂如维拉帕米和三苯氧胺(TAM)等对BCRP介导的MDR无逆转作用。随着BCRP研究的深入，如何逆转由BCRP引起的MDR也成为人们研究的热点。目前所有针对BCRP外排功能的拮抗剂都处于实验室的研究阶段，近几年新发现的BCRP小分子逆转剂，其大致分为三类(Ahmed-Belkacem A, et al. Inhibitors of cancer cell multidrug resistance mediated by breast cancer resistance protein(BCRP/ABCG2). Anti-Cancer Drug 2006 ； 17 =239-243)①MDR广谱的逆转剂，如最具代表性的第二代逆转剂GF120918即是P-gp又是BCRP的抑制剂，而类黄酮对P_gp、MRPl和BCRP介导的MDR 都有逆转作用。②其它靶标的抑制剂，如BCR-ABL酪氨酸激酶的选择性抑制剂伊马替尼 (STI571)和表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂Gefitinib，这些逆转剂基本上都是老药新用，均有针对性很强的治疗功能，当作逆转剂应用时，其原有治疗功能必然带来严重的毒副作用。因而，在临床研究中实际用药剂量很低，患者血药浓度远远低于体外研究应用的最佳活性的浓度。③BCRP特异性抑制剂，目前文献报道甚少，如霉菌毒素C (FTC)及衍生物、6-prenylchrysin和杨芽黄素。FTC是最早发现，也是迄今为止高效BCRP特异性抑制剂，能够逆转由BCRP介导的对阿霉素、米托蒽醌和拓扑特肯的耐药，而对P-gp和MRP介导的耐药却无逆转作用，本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．索拉菲尼及其盐在制备逆转乳腺癌耐药蛋白介导的肿瘤多药耐药性的药物中的应用，其特征在于，将索拉菲尼及其盐与抗癌药物合用，用于临床化疗耐药的病人联合化疗或预防肿瘤细胞耐药的产生。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：彭晖，魏寅祥，赵青，任志广，冯健男，林周，黎燕，沈倍奋，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院基础医学研究所，
类型：发明
国别省市：11