本发明专利技术提供了在患有脑致淀粉样变疾病，例如阿尔茨海默病（ＡＤ）的动物或人中减少Ａβ沉积、Ａβ神经毒性和小神经胶质增生的方法，通过对所述动物或人施用治疗有效量的二氢吡啶化合物尼伐地平的（Ｒ）－对映体、也称作（－）－尼伐地平来进行。还提供了在患有外伤性脑损伤的动物或人中降低Ａβ沉积、Ａβ神经毒性和小神经胶质增生的风险的方法，通过在外伤性脑损伤后施用（－）－尼伐地平和此后继续治疗达预定时间期限来进行。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及治疗脑致淀粉样变(amyloidogenic)疾病例如阿尔茨海默病的病理 生理作用的方法。更具体地说，该方法包括施用尼伐地平的(_)对映体以对抗患有与脑淀 粉样变相关的疾病例如阿尔茨海默病的动物或人脑中的病理生理作用，并且与尼伐地平的 外消旋混合物相比抗高血压副作用减少。
技术介绍
相关领域的描述阿尔茨海默病(AD)是最常见的衰老性神经变性障碍，累及约1 %超过65岁的人 口。这种疾病的特征性特点包括胞内神经原纤维缠结、胞外实质老年斑和脑血管沉积物在 脑中的进行性蓄积。老年斑和脑血管沉积物的主要成分是39-43个氨基酸的β-淀粉样肽 (Α β )，其通过蛋白水解衍生自淀粉样前体蛋白(APP) — 一种跨膜糖蛋白。APP是具有590-680个氨基酸胞外氨基末端结构域和约55个氨基酸胞质尾区的单 一-跨膜蛋白。来自21号染色体上的APP基因的信使RNA进行可变剪接，产生8种可能的 同工型，其中3种同工型(695、751和770个氨基酸的同工型)在脑中占优。APP通过称作 α-、β-和Y-分泌酶的3种酶活性进行蛋白酶解加工。α-分泌酶在Αβ结构域的第17 个氨基酸处裂解ΑΡΡ，从而释放用于分泌的可溶性大氨基末端片段α-ΑΡΡ。因为α-分泌 酶在Αβ结构域内裂解，所以这种裂解排除了 Αβ形成。或者，APP可以被β-分泌酶裂解 以确定Αβ的氨基末端和生成可溶性氨基末端片段β-ΑΡΡ。随后Y-分泌酶对APP的胞内 羧基末端结构域的裂解导致生成多种肽，最常见的两种是40个氨基酸的Αβ (Αβ 40)和42 个氨基酸的Αβ (Αβ42)。Αβ40占分泌的Αβ的90-95%，是从脑脊液中回收的占优势种类 (Seubert 等人，Nature，359 :325_7，1992)。相反，小于 10 % 的分泌的 A β 是 Αβ42。尽管 A β 42产生较少，但是A β 42是在斑块中发现的占优势的种类并且在最初沉积，这可能是由 于其形成不溶性淀粉状蛋白聚集物比Αβ 40更快所导致的(Jarrett等人，Biochemistry, 32:4693-7,1993)。认为Αβ在脑中的异常蓄积是由APP超表达或加工改变所导致的。由此认为Αβ肽在AD的病理学中起关键作用，因为与AD的家族型相关的所有突 变均导致这些来自APP的肽的加工改变。实际上，Αβ的不溶性或聚集的原纤维在脑中的 沉积物是AD所有形式的突出的神经病理学特征，与受试者的遗传素质无关。随Αβ沉积同时出现的是在AD脑中存在炎性途径的显著活化，包括Αβ沉积物 中和Αβ沉积物周围的促炎细胞因子和急性期反应物的产生(McGeer等人，J Leukocyte Biol. ,65 :409-15，1999)。认为脑的驻留先天免疫细胞(即小神经胶质细胞)的活化与该 炎性级联密切相关。已经证实，反应性小神经胶质细胞产生促炎细胞因子例如炎性蛋白和急性期反应物例如α 1-抗胰凝乳蛋白酶、转化生长因子β、载脂蛋白E和补体因子，已经 证明它们均定位于A β斑块，促进A β斑块“凝聚”或成熟(Nilsson等人，J. Neurosci. 21 1444-5，2001)，并且在高水平时促进神经变性。流行病学研究已经显示，使用非留体抗炎 药(NSAIDS)的患者的 AD 风险下降高达 50% (Rogers 等人，Neurobiol. Aging 17 :681_6， 1996)，进行NSAID治疗的AD患者死亡后评价已经证明风险下降与活化的小神经胶质细 胞数量减少相关(Mackenzie 等人，Neurology 50:986-90,1998)。此外，当对 Tg APPsw 小 鼠(即阿尔茨海默病小鼠模型)给予NSAID(布洛芬)时，这些动物显示出与小神经胶 质细胞活化减少相关的Αβ沉积物、星形细胞增多和营养不良性神经炎减少(Lim等人， J. Neurosci. 20 :5709_14，2000)。因此，在AD脑中炎性过程的产物可以加剧AD病状。此外，有证据表明AD脑中的 活化的小神经胶质细胞不清除Αβ，通过促进Αβ原纤维生成和作为结果的老年斑沉积而 致病(Wegiel 等人，Acta Neuropatho 1. (Berl.) 100 :356_64，2000)。还已经表明，AD发病机制是由A β的神经特性特性所致。A β的细胞毒性首先在来 自啮齿动物脑的初级细胞培养物中被确认，并且在人细胞培养物中也得到了确认。Mattson 等人的工作(J. Neurosci.，12 =376-389,1992)显示在兴奋性神经递质谷氨酸存在下A β导 致胞内钙直接病理性增加，认为它通过其第二信使活性的显著增加而对细胞极具毒性。美国专利申请No. 2005/0009885 (2005年1月13日)(Mullan等人)公开了使用 尼伐地平减少Αβ沉积的方法以及使用尼伐地平诊断脑致淀粉样变疾病的方法。然而，美 国专利4，338，322描述了尼伐地平的抗高血压作用。在爱尔兰，尼伐地平(NIVADIL )已 经被管理部门批准以8mg/天的剂量或者如果使用8mg/天的剂量无法达到足够的抗高血压 作用以16mg/天的剂量治疗高血压。还可参见美国专利5，508，413，其公开了尼伐地平的 (+)_对映体的抗高血压作用。外消旋的尼伐地平及其对人类个体的局部脑血流的影响在 Hanyu ^A (Nuclear Medicine Communications, vol. 28, no. 4, % 281-287 Μ, 2007 ^Ξ 4 月)中有报道。尽管存在上述报道，但是对预防脑变性(其是AD的标志)的无情进展存在需求， 其中所述预防用治疗上有效的治疗解决Αβ沉积、Αβ神经毒性、小神经胶质活化的炎症和 在AD患者中观察到的APP改变或超表达，并且副作用例如不希望的或过度的血压下降很轻 微。专利技术概述为了满足这一需求，本专利技术提供了在患有脑致淀粉样变疾病例如阿尔茨海默病 (AD)的动物或人中减少Αβ沉积、Αβ神经毒性和小神经胶质增生(microgliosis)的方 法，通过对所述动物或人施用治疗有效量的对映体富集的(-)_尼伐地平来进行。本专利技术特 别是提供了与相同量的外消旋的尼伐地平相比降血压作用减轻的对映体富集的(-)_尼伐 地平的施用。此外，对映体富集的(-)_尼伐地平的施用与外消旋的尼伐地平或(+)_尼伐 地平的施用相比允许剂量增加，这是由于降血压作用减轻所致。例如，本文给出的数据证明 了针对(-)_对映体用FPL64176攻击时的基线主动脉收缩，它与(_)_对映体相比于外消旋 混合物或表现出血管活性(即拮抗诱导的血管收缩)的(+)_对映体而言血管活性降低相 关。在优选的实施方案中，在所施用的组合物中(-)_对映体以过量存在，且对映体过量优 选是90%或90%以上、95%或95%以上，更优选是98%或98%以上，包括100%，至多达纯度的可检测限。本专利技术还提供了在患有外伤性脑损伤的动物或人中减少Αβ沉积、Αβ神经毒性 和小神经胶质增生的风险的方法，通过在头部损伤后对所述动物或人施用治疗有效量的对 映体富集的(-)_尼伐地平和此后继续进行对映体富集的(-)_尼伐地平治疗达预定的时间 期限来进行本文档来自技高网...
【技术保护点】
在患有脑致淀粉样变疾病或病症的动物或人中减少Ａβ沉积、Ａβ神经毒性和小神经胶质增生的方法，其包括对所述动物或人施用治疗有效量的对映体富集的（－）－尼伐地平。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-10-5 60/977,953;US 2008-4-18 61/046,109在患有脑致淀粉样变疾病或病症的动物或人中减少Aβ沉积、Aβ神经毒性和小神经胶质增生的方法，其包括对所述动物或人施用治疗有效量的对映体富集的(-)-尼伐地平。2.在患有外伤性脑损伤的动物或人中降低Αβ沉积、Αβ神经毒性和小神经胶质增生 所导致的脑致淀粉样变疾病或病症风险的方法，其包括对所述动物或人施用治疗有效量的 对映体富集的(-)_尼伐地平，其中对映体富集的(-)_尼伐地平施用在急性头部损伤后开 始。3.在被诊断为具有发生脑致淀粉样变疾病或病症的风险的动物或人中降低发生脑致 淀粉样变疾病或病症的风险的方法，其包括对所述动物或人施用治疗有效量的对映体富集 的(-)_尼伐地平。4.权利要求1至3中任一项的方法，其中所述脑致淀粉样变疾病或病症选自阿尔茨海 默病、外伤性脑损伤和脑淀粉样血管病。5.权利要求1至3中任一项的方法，其中所述对映体富集的(-)_尼伐地平的治疗有效 量选自约0. 05-20mg/天、约2-15mg/天、约4_12mg/天和约8mg/天。6.权利要求1至3中任一项的方法，其中所述对映体富集的(-)_尼伐地平的治疗有效 量选自16-最大耐受剂量、16-50、约16、约20、约30、约40、约50、约100、约300和约500mg/ 天。7.权利要求1至3中任一项的方法，其中在施用对映体富集的(-)_尼伐地平后所述对 映体富集的(-)_尼伐地平的治疗有效量以选自小于治疗前血压的约20%、小于治疗前血 压的约10%、小于治疗前血压的约5%和小于治疗前血压的约的量降低...
【专利技术属性】
技术研发人员：MJ穆兰，D帕里斯，RA艾维三世，
申请(专利权)人：阿尔茨海默病学会美国公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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