作为MEK抑制剂的吡啶酮磺酰胺类和吡啶酮硫酰胺类制造技术

本发明专利技术涉及Ｎ－（邻苯基氨基二氢吡啶基）磺酰胺和Ｎ－（邻苯基氨基二氢吡啶基），Ｎ′－烷基硫酰胺，它们是ＭＥＫ抑制剂并用于癌症和其它过增殖性疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及N-(邻苯基氨基二氬吡啶基)磺酰胺和N-(邻苯基 氨基二氢吡啶基)，N'-烷基硫酰胺，它们是MEK抑制剂，用于治疗炎性 疾病、癌症和其它过增殖性疾病。
技术介绍
致癌基因-促成癌症产生的基因-通常是某些正常细胞基因的 突变形式("原癌基因")。致癌基因经常编码信号途径成分的异常版本， 如受体酪氨酸激酶、丝氨酸-苏氨酸激酶或下游的信号分子。中央下游的 信号分子是Ras蛋白，其固定在细胞质膜的内表面，并水解结合的乌苷 三磷酸(GTP)为鸟苷二磷酸(GDP)。当生长因子受体被生长因子激活时， 开始导致鸟苷酸对Ras的交换活性激活的反应链。Ras在与GTP结合的 活性"开"状态(下文称为"Ras GTP")和与GDP结合的无活性"关"状态之间 交替。活性"开"状态，Ras.GTP，结合并激活控制细胞生长和分化的蛋 白质。例如，在"促分裂原活化蛋白激酶(MAP kinase)级联"中， Ras.GTP致使丝氨酸/苏氨酸激酶级联的激活。已知的需要Ras.GTP将其 激活的几组激酶之一是Raf家族。Raf蛋白质活化"MEKr和"MEK2", 是促分裂原活化的ERK-激活激酶(其中ERK是细胞外的信号调节蛋白 激酶，另一个名称是MAPK)的缩写。MEK1和MEK2是双重功能的丝 氨酸/苏氨酸和酪氨酸蛋白激酶，也称为MAP激酶激酶。因此，Ras.GTP 活化Raf，其活化MEK1和MEK2,后二者活化MAP激酶(MAPK)。 MAP 激酶被促分裂原的活化对于增殖似乎是必要的，并且该酶的构成激活足 以诱导细胞内转化。阻止下游Ras信号传递，通过使用显性负相的Raf-l 蛋白质，可完全抑制分裂，无论是由细胞表面受体还是由致癌的Ras突23变体诱发。Raf和Ras的相互作用在控制细胞增殖中是关键的调节步骤。 迄今，除MAPK外，尚没有已确定的MEK底物；然而，最近的报告表 明MEK也可被其它上游信号蛋白质激活，如MEK激酶或MEKK1和 PKC。活化的MAPK在胞核中改变位置并蓄积，在胞核中它可磷酸化并 激活转录因子，如Elk-l和Sapla,致使基因的表达增强，如c-fos的表达。 —旦被激活，Raf和其它激酶在两个相邻的丝氨酸残基上磷 酸化MEK，对于MEK-1而言在S"s和S222。这些磷酸化需要作为激酶 的MEK的活化。相反，MEK在由单个氨甲酸分开的两个残基上磷酸化 MAP激酶酪氨酸，丫185及苏氨酸，T183。 MEK在其磷酸化之前，似乎 与MAP激酶牢固结合，表明MAP激酶被MEK的磷酸化可能需要两个 蛋白质之间先强烈的相互作用。两个因子-MEK的不寻常特异性及其在 磷酸化之前需要与MAP激酶强烈相互作用一表明关于MEK的选择性抑 制，MEK的作用机制与其它蛋白质激酶的机理完全不同。或者，这类 抑制剂将通过变构机理而非通常更常见的涉及阻断ATP结合位点的作 用机理操作。因此，MEK1和MEK2是被确证和接受的抗增殖治疗的耙 点，即使当致癌突变未影响MEK的结构或表达时。参见例如，Barrett 等人的美国专利公开2003/0149015和Boyle等人的2004/0029898。专利技术概述本专利技术提供式I化合物，或其盐或前体药物。 本专利技术还提供式I化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合 物、多晶型物、酯、互变异构体或前体药物<formula>formula see original document page 24</formula>其中B是H、 C,-C6烷基或QrC6烯基；其中所述d-C6烷基任选被1或2个独立地选自以下的基团取代 羟基、烷氧基、氧、胺和取代的胺；A和A'各独立地是H、 C!-C6烷基或C2-Q烯基；其中各d-C6烷基任选被1或2个独立地选自以下的基团取代羟 基、烷氧基、氧、胺和取代的胺；或者A和A'与其连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基基团，其中各环丙基、环丁基或环戊基基团任选被1或2个独立地选自曱 基、羟基和卣素的基团取代；X和Y各独立地是卤素、曱基、SCH3或三氟甲基；Rt是H、 d-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C5-C6环烯基或 C2-C6块基(其中各烷基、环烷基、烯基、环烯基或炔基基团任选被1-3个独立 地选自以下的取代基取代卣素、羟基、C，-C4烷基、d-Q烷氧基、氰 基、氰基甲基、硝基、叠氮基、三氟曱基、二氟甲氧基和苯基，以及所述C3-C6环烷基基团中的1或2个环碳原子任选独立地被O、 N 或S取代；或者R!是5或6-元杂环基团，该基团可以是饱和的、不饱和的或芳香的， 含有1-5个独立地选自O、 N和S的杂原子，此杂环基团任选被1-3个 独立地选自以下的取代基取代卣素、羟基、C,-C4烷基、d-C4烷氧基、 氰基、氰基曱基、硝基、叠氮基、三氟曱基、二氟甲氧基和苯基；以及R2是H、卤素、羟基、叠氮基、氰基、氰基甲基、d-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C(3烯基、C5-C6环烯基或C2-C6炔基，其中各烷基、环烷基、烯基、环烯基或炔基基团任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代 卤素、羟基、C广C4烷氧基、氰基、氰基甲基、硝基、叠氮基、三氟曱 基和苯基。在一个细化的实施方式中，本专利技术提供式I化合物，其中X 和Y二者都是卣素。在另一个细化的实施方式中，本专利技术提供式I化合物，其中 X是卣素且Y是CH3、 CH2F、 CHF2或CF3。在更具体细化的实施方式中，本专利技术提供式I化合物，其中X是F且Y是Br或I。在另一个细化的实施方式中，本专利技术提供式I化合物，其中 X和Y二者都是卤素。在另一个细化的实施方式中，本专利技术提供式I化合物，其中 X是CH3、 CH2F、 CHF2或CF3，且Y是卤素。在另一个细化的实施方式中，本专利技术提供式I化合物，其中 X和Y是卣素，且R!是CrC6烷基，其如上文所述任选被取代。在另一个细化的实施方式中，本专利技术提供式I化合物，其中 X、 Y和R2是卣素，其R!是d-C6烷基，其如上文所述任选被取代。在另一个细化的实施方式中，本专利技术提供式I化合物，其中 X和Y是卣素，R2是H,且R,是C,-C6烷基，其如上文所述任选被取代。在更具体细化的实施方式中，本专利技术提供式I化合物，其中 X、 Y和R2是卣素，R,是C广C6烷基，C(A)A'是环丙基，且B是H或C广C6烷基，其中环丙基和C!-C6烷基如上文所述任选被取代。在另一个更具体细化的实施方式中，本专利技术提供式I化合物， 其中X和Y是卣素，R2是H或甲基，R,是C广C6烷基，C(A)A'是环丙 基，且B是H或C,-C6烷基，其中环丙基和d-Q烷基如上文所述任选 被取代。在一个更具体细化的实施方式中，本专利技术提供式I化合物， 其中X、 Y和R2是卣素，R!是C广C6烷基，C(A)A'是环丁基，且B是H 或CVC6烷基，其中d-C6烷基如上文所述任选被取代。在另一个更具体细化的实施方式中，本专利技术提供式I化合物， 其中X和Y是卣素，R2是H， R!是d-C6烷基，C(A)A'是环丁基，且B 是H或d-C6烷基，其中环丁基和CrQ烷基如上文所述任选被取代。在一个更具体细化的实施方式中，本专利技术提供式I化合物， 其中X、 Y和R2是卤素，R,是C2-C6烯基，C(本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前体药物：　＊＊＊　式Ⅰ　其中　Ｂ是Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基；　其中所述Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基任选被１或２个 独立地选自以下的基团取代：　羟基、烷氧基、氧、胺和取代的胺；　Ａ和Ａ′各独立地是Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基；　其中各Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基任选被１或２个独立地选自以下的基团取代：羟基、烷 氧基、氧、胺和取代的胺；或者　Ａ和Ａ′与其连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基基团，　其中各环丙基、环丁基或环戊基基团任选被１或２个独立地选自甲基、羟基和卤素的基团取代；　Ｘ和Ｙ各独立地是卤素、甲基、ＳＣＨ↓［３］或 三氟甲基；　Ｒ↓［１］是Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［６］环烯基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基；　其中各烷基、环烷基、烯基、环烯基或炔基基团任选被１－３ 个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、氰基、氰基甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基，以及　所述Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基基团中的１或２个环碳原子任选独立地被Ｏ 、Ｎ或Ｓ取代；或者　Ｒ↓［１］是５或６－元杂环基团，该基团可以是饱和的、不饱和的或芳香的，含有１－５个独立地选自Ｏ、Ｎ和Ｓ的杂原子，此杂环基团任选被１－３个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］ －Ｃ↓［４］烷氧基、氰基、氰基甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基；以及　Ｒ↓［２］是Ｈ、卤素、羟基、叠氮基、氰基、氰基甲基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基、Ｃ↓［５］－ Ｃ↓［６］环烯基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基，其中各烷基、环烷基、烯基、环烯基或炔基基团任选被１－３个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、氰基、氰基甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基和苯基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S颜，J韦尼耶，Z洪，S乔，Y科，
申请(专利权)人：阿迪亚生命科学公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]